Clinical and experimental studies in corticosteroid contact allergy

Abstract

Corticosteroids are anti-inflammatory and anti-proliferative substances that also can induce sensitization, mainly through skin contact. In a sensitized individual, it can be hard to disclose the contact allergy at patch testing because the anti-inflammatory effect may mask the allergic contact reaction. This is primarily seen when patch testing to potent corticosteroids is performed and the reading is done early, when the anti-inflammatory effect still prevails. In this thesis I present a hypothetical model, which can explain the different situations that emerge, when the anti-inflammatory effect influences the elicitation depending on the individual degree of hypersensitivity in a sensitized subject. Some patients allergic to the corticosteroid budesonide only reacted to very low concentrations of the sensitizer at early readings. When patch testing the corticosteroid triamcinolone acetonide, concentrations 1000 to 10,000 times lower than internationally recommended resulted in allergic reactions while the recommended concentration gave negative reactions. If testing with a corticosteroid at a high concentration results in a negative patch-test reaction, lowering the concentration may result in a positive patch-test reaction. Introducing another parameter into the model, the time factor, made it possible also to explain why negative patch test reactions are sometimes seen at early readings, while the tests may turn positive on late reading occasions. Therefore, not to miss contact allergy to corticosteroids, a reading after one week in addition to an early reading is advocated. The multi-centre study showed that 25% of the allergic reactions to corticosteroids would have been missed if a late reading had not been done. The edge reaction, consisting of a blank centre representing the whole area of the test unit and surrounded by an eczematous infiltrate, is seen in some corticosteroid allergic patients when potent corticosteroids are patch-tested. This phenomenon can also be explained by the same model. If an edge reaction appears, a late reading or testing with a lower concentration should be done. I also investigated the cross-reactivity pattern for the two diastereomers of budesonide, the R and S diastereomers, and found that results concurred with the theory that the R diastereomer cross-reacts with other substances from the group to which it belongs, group B, while the S diastereomer cross-reacts not only with other group B substances but also with some esters of group D. No inhibition of the patch test reactions was observed when patch testing the corticosteroid tixocortol pivalate and potentially cross-reacting substances at high concentrations. Aldehydes of corticosteroids are thought to be intermediates in the sensitization process. The aldehyde of hydrocortisone was therefore tested in subjects allergic to hydrocortisone. Patients reacting to hydrocortisone also reacted to the aldehyde, speaking in favour of the aldehyde being an intermediate in the sensitization. When trying to elucidate whether a corticosteroid mix, consisting of the three corticosteroids budesonide, tixocortol pivalate and hydrocortisone-17-butyrate (Hc-17-B) in petrolatum, could disclose corticosteroid allergy I found that 60% of the patients allergic to tixocortol pivalate were missed. Thus, in a corticosteroid mix containing budesonide and Hc-17-B, tixocortol pivalate should not be a part. Of the separate markers that were patch-tested simultaneously in petrolatum, budesonide 0.10% detected most allergic subjects, followed by budesonide 0.002% and tixocortol pivalate, both concentrations (1.0% and 0.10%) detecting the same number of patients. Hc-17-B at 1.0% detected more than 0.10%. Investigations on the stability of budesonide, tixocortol pivalate and Hc-17-B patch-test preparations in petrolatum disclosed that these were stable for at least one year in room temperature, refrigerated and frozen. Budesonide and tixocortol pivalate in ethanol showed the same stability. Hc-17-B 1.0% in ethanol was only stable frozen for one year and at room temperature for three months. In the study on local clinical relevance, the flare-up reactions in the budesonide-allergic individuals consisted not only of a severe deterioration of the Preferid® treated eczema but also toxicoderma-like eruptions with a conspicuous distribution. A correlation was found between contact allergy to budesonide and deterioration of the eczema treated with Preferid® cream containing budesonide. To study flare-up reactions at earlier budesonide test sites a systemic provocation with Pulmicort® Turbuhaler® (budesonide) via inhalation was performed in subjects allergic to budesonide but without asthma or other lung dysfunction. The study clearly showed that flare-up reactions were found after normal doses of budesonide. Therefore, a person hypersensitive to budesonide should not be given the drug as an inhalant. In the same study a new method in humans to test for cross-sensitivity was used. When budesonide was inhaled, a flare-up was noted where triamcinolone acetonide had been tested previously, indicating cross-reactivity between budesonide and triamcinolone acetonide.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Kliniska och experimentella studier av kortisonallergi Kortisonämnen har använts sedan 1950 talets början för att behandla olika hudsjukdomar såsom eksem och psoriasis. Redan 1959 kom de första rapporterna om kontaktallergi mot hydrokortison, ett kroppseget kortisonämne. Senare studier har visat att 4–5 % av alla patienter som allergitestas med så kallat lapptest (epikutantest) på ryggen pga hudsjukdom är allergiska mot kortisonämnen. På grund av att kortisonämnen är inflammationsdämpande kan en kontaktallergisk testreaktion utebli om ett starkt verkande kortisonämne med hög koncentration används vid test, trots att patienten är allergisk mot ämnet. Detta medför risk för att patienten får felaktig behandling med kroniska eksem som följd. Vid allergitestning brukar man använda tre kortisonämnen, budesonid, tixokortolpivalat och hydrokortison-17-butyrat (Hc-17-B), som tycks fånga en majoritet av all kortisonallergi. Genom att analysera epikutantestresultat och statistiskt bearbeta dessa har en grupp i Belgien föreslagit att kortisonämnen kan delas in i fyra grupper, A till D. En patient som är allergisk för ett ämne i en grupp tål då inte andra ämnen ur samma grupp (korsallergi) men tål ämnen ur en annan grupp. Ett undantag är dock budesonid. Budesonid består av två delar, där den ena delen (R-delen) korsreagerar med andra ämnen ur grupp B medan den andra delen (S-delen) korsreagerar både med grupp B och vissa ämnen ur grupp D. Syftet med avhandlingen har varit att förbättra diagnostiken av kontaktallergi för kortisonämnen och få bättre kunskap om betydelsen av denna allergi både när kortisonämnet används på huden eller intas via mun eller andningsvägar. Avhandlingen grundar sig på sju vetenskapliga uppsatser.



En tänkt modell, som visar hur den inflammationsdämpande och den allergiframkallande effekten påverkar varandra, presenteras i arbetet (I). Modellen kan förklara varför vissa patienter inte reagerar när de epikutantestas med internationellt rekommenderade höga testkoncentrationer och avläsning endast sker på 3:e dagen efter testningen. Det fanns patienter som endast reagerade på låga koncentrationer av budesonid (starkt kortisonämne), och dessa patienter hade ej upptäckts om endast höga koncentrationer hade testats och avläsning hade skett dag 3 (I), vilket är den gängse och enda avläsningsdagen på de flesta hudkliniker i Sverige och utomlands. Ett medelstarkt kortisonämne, triamcinolonacetonid, gav endast utslag när det testades vid 1000 till 10 000 gånger lägre koncentration än vad som rekommenderas internationellt (V). Vid epikutantestning är sena reaktioner vanliga när det gäller kortisonämnen, varför det är viktigt att avläsa ryggen inte bara dag 3 utan också dag 7 (sen avläsning). Detta beror på att den inflammationsdämpande effekten avtar snabbare än kortisonämnets allergiframkallande effekt. Tjugofem procent av all kortisonallergi hade inte upptäckts, om inte en sen avläsning gjorts (III). Vid testavläsning av allergitester noterades hos vissa patienter kantaktivitet, som innebär att hudområdet där testämnet sattes ser helt normal ut, medan hudområdet precis utanför uppvisar eksemreaktion (I, V). Även detta kan förklaras av den tänkta modellen. Om en kantaktivitet ses vid en tidig avläsning, ska en sen avläsning ske. En annan möjlighet är att epikutantesta med lägre koncentrationer. Korsallergimönstret för de två delarna av budesonid, R och S, undersöktes också (V).



När kortisonämnen inom grupp A allergitestades sågs ingen hämning av testreaktionerna (II). Ämnen inom denna grupp är relativt svaga kortisonämnen.



Kortisonämnen metaboliseras i huden via där förekommande enzymsystem. Då bildas bl.a. aldehyder, som anses vara de egentliga allergiframkallande kortisonämnena. När patienter epikutantestades med aldehyden till hydrokortison reagerade flera patienter med allergisk reaktion, talande för att aldehyder kan spela roll i den allergiframkallande processen (II). En blandning av budesonid, tixokortolpivalat och Hc-17-B i vaselin epikutantestades i en multicenterundersökning för att undersöka om kortisonallergi kan fångas med en mix (III). Samtidigt testades ingående kortisonämnen separat i vaselin. Två olika koncentrationer av mixerna användes, en hög baserad på internationella rekommendationer av de inbördes tre ämnena (mix I) och en betydligt lägre. Omkring 60 % av de patienter som var allergiska mot tixokortolpivalat upptäcktes inte. Tixokortolpivalat skall därför inte ingå i en mix som även innehåller budesonid och Hc-17-B. Av de enskilda ämnena uppvisade budesonid flest allergiska reaktioner (den högre koncentrationen fler än den lägre) följt av bägge koncentrationerna av tixokortolpivalat. Hc-17-B fångade minst antal allergiska och den högre koncentrationen fler än den lägre. Om en kombination av två testämnen (ej mixen) användes, fångade den höga budesonidkoncentrationen och den lägre tixokortolpivalatkoncentrationen flest allergiska, medan den bästa kombinationen av tre testämnen (ej mixen) utgjordes av bägge koncentrationerna av tixokortolpivalat och den höga budesonidkoncentrationen. Testberedningar innehållande budesonid, tixokortolpivalat och Hc-17-B i vaselin respektive etanol undersöktes vad gällde hållbarheten. Beredningarna utgjordes av de enskilda ämnena för sig och de tre ämnena tillsammans (IV). Provberedningar förvarades i rumstemperatur, i kyl och i frys. Hållbarheten var god för samtliga vaselinpreparationer och etanollösningarna av budesonid och tixokortolpivalat under det året undersökningen pågick. Hc-17-B i hög koncentration i etanol var stabil under ett år när det förvarades fryst och tre månader när det förvarades i rumstemperatur.



I delarbete VI undersöktes betydelsen av budesonidallergi vid behandling av ett eksem. Det påvisades hos budesonidallergiska patienter ett samband mellan budesonidallergi och behandling med budesonidinnehållande hudkräm. Över 70 % av de budesonidallergiska patienterna fick kraftig uppblossning av sitt budesonidbehandlade eksem och rodnade hudförändringar på den övre halvan av kroppen och på den sidan av kroppen där de hade behandlat sig med budesonidkrämen. I delarbete VII studerades uppflamningen av tidigare budesonideksem efter inandning av budesonid i form av Pulmicort® Turbuhaler.® Vi påvisade ett samband mellan uppflamningsreaktioner och inandning av budesonid. I samma delarbete studerades en ny metod att på människa undersöka korsallergi, där ett ämne testas på ryggen och ett annat, troligt korsreagerande, ämne ges via inandning för att se om uppflamning fås på platsen där det första ämnet testats. Vi noterade uppflamning på platsen för triamcinolonacetonid när budesonid inandades, tydande på korsallergi mellan ämnena.

• author: Isaksson, Marléne
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Docent Lauerma, Antti I
• organization: Occupational and Environmental Dermatology (research group)
• publishing date: 2000
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Dermatology and Venereal Diseases
• keywords: venereologi, Dermatologi, venereology, Dermatology, inhalation, ROAT, mixes, hydrocortisone-17-butyrate, Corticosteroids, budesonide, tixocortol pivalate, dose-response relationship, clinical relevance, stability, allergic contact dermatitis
• pages: 160 pages
• defense location: Hudklinikens föreläsningssal, Universitetssjukhuset MAS, Malmö
• defense date: 2000-04-14 10:15:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MEHM-1012-SE
• ISBN: 91-628-4060-6
• language: English
• LU publication?: yes
• id: b73c4b48-3843-43f8-8402-5bd1802d6b54 (old id 40334)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:31:37
• date last changed: 2018-11-22 14:34:09