Advanced

Mechanisms of P fimbriae cell activation

Hedlund, Maria LU (2000)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

De allra flesta mikrobiella infektioner börjar på slemhinnan och en gemensam nämnare för patogena mikroberna är deras förmåga att stimulera ett immunsvar på just den plats som de infekterat. De patogena bakteriernas kommer först i kontakt med epitelcellerna, som bildar kroppens barriär mot omgivningen. Interaktionen mellan patogener och dessa celler leder till ett inflammatoriskt svar, då epitelcellerna producerar mediatorer som kan signalera till andra celler i immunförsvaret. Omfattningen av detta immunsvar bestäms av speciella bakteriella komponenter (virulensfaktorer). För Escherichia coli som som är den vanligaste orsaken till urinvägsinfektioner, är vidhäftning (adhesion) en mycket viktig... (More)
Popular Abstract in Swedish

De allra flesta mikrobiella infektioner börjar på slemhinnan och en gemensam nämnare för patogena mikroberna är deras förmåga att stimulera ett immunsvar på just den plats som de infekterat. De patogena bakteriernas kommer först i kontakt med epitelcellerna, som bildar kroppens barriär mot omgivningen. Interaktionen mellan patogener och dessa celler leder till ett inflammatoriskt svar, då epitelcellerna producerar mediatorer som kan signalera till andra celler i immunförsvaret. Omfattningen av detta immunsvar bestäms av speciella bakteriella komponenter (virulensfaktorer). För Escherichia coli som som är den vanligaste orsaken till urinvägsinfektioner, är vidhäftning (adhesion) en mycket viktig faktor. Tidigare trodde man att adhesion bara var till för att bakterien skulle kunna hålla sig kvar på slemhinneytorna, men man vet nu att adhesion till receptorer på epitelcellerna också direkt aktiverar dessa celler till att producera, så kallade cytokiner. Cytokiner är substanser som stimulerar och koordinerar immunsvaret, genom att till exempel rekrytera immunceller som kan fagocytera (äta upp) de infekterande bakterierna och på detta vis angripa och avlägsna infektionen.



I denna avhandling har jag studerat den initiala signalen, det vill säga vad som händer efter det att bakterien bundit till sin specifika receptor på värdcellen, och vilka signaler som aktiveras i cellen. Urinvägarna är normalt sett en steril miljö, till skillnad från tarmen med dess rika normalflora, vilket gör urinvägsinfektioner till en mycket användbar modell för att studera interaktioner mellan en viss bakterie och värden. Uropatogena E. coli använder hårlika utskott, så kallade fimbrier för adhesion till värdcellerna. Dessa fimbrier binder till olika men specifika kolhydratstrukturer på epitelcellerna. P fimbrierade E. coli är framförallt associerade med sjukdom i de övre urinvägarna, där dessa bakterier infekterar njurarna och orsakar pyelonefrit. Typ 1 fimbrier uttrycks av de allra flesta urinvägspatogena E. coli stammar, och tros vara en faktor som hjälper bakterien att initialt kolonisera tarmen och de nedre urinvägarna, dvs urinblåsan.



Jag har visat att både P och typ 1 fimbrierade E. coli, till skillnad från icke-fimbrierade bakterier, aktiverar ett cytokinsvar i epitelceller, men att de olika fimbrierna aktiverar cellerna via olika signaleringsvägar. P fimbrierade bakterier aktiverar cellerna genom att frisätta ceramid, som utgör lipiddelen av fimbriens glykolipidreceptor på värdcellen, medan typ 1 fimbrien använder sig av en annan signal. De båda fimbrietyperna skiljde sig också med avseende på vilka protein-kinaser de aktiverar i värdcellen.



Lipopolysackarider (LPS) från Gramnegativa bakterier är väl kända aktivatorer av inflammation, men bara i vissa celltyper såsom makrofager. LPS känsliga celler har speciella receptorer (CD14) på sin yta. Epitelceller saknar dessa receptorer, men kan ändå svara på infektion med Gramnegativa bakterier. Jag har studerat om fimbrier kan presentera LPS på ett sätt som aktiverar värdcellen. CD14 har inte någon direkt signalerande funktion, utan kräver en co-receptor för att aktivera celler. Det är nu känt att Toll-liknande receptorer (TLR) fungerar som denna co-receptor. Jag fann att typ 1 fimbrier kunde presentera LPS, samt att fimbrie-receptor interaktionen i sig kunde stimulera en cytokinsvar i epitelcellerna. P fimbrierade bakterier kunde inte presentera LPS för epitelet. Cytokinsvaret var då beroende av fimbrie-receptor bindning, och av en funktionell TLR genotyp hos värden.



Dessa studier bidrar till att förklara sambandet mellan virulens och sjukdom. Enstaka ytstrukturer hos bakterier visade sig kunna påverka uppkomsten av inflammation, och samspelet mellan slemhinnans celler och infektionsförsvaret. (Less)
Abstract
Microbial attachment to host cells plays a central role in the induction of inflammatory responses and the production of the disease. Uropathogenic Gram negative bacteria carry surface lectins that specifically recognize oligosaccharide receptor epitopes expressed on glycolipids or glycoproteins. The resulting attachment may facilitate the action of other virulence factors, but may also activate the receptor bearing cells directly to produce inflammatory mediators. These studies demonstrated that Escherichia coli fimbriae augment cytokine responses by the host urinary tract epithelium and that the receptor specificity of fimbriae determines the signaling pathways involved in these responses. P and type 1 fimbriae were shown to activate... (More)
Microbial attachment to host cells plays a central role in the induction of inflammatory responses and the production of the disease. Uropathogenic Gram negative bacteria carry surface lectins that specifically recognize oligosaccharide receptor epitopes expressed on glycolipids or glycoproteins. The resulting attachment may facilitate the action of other virulence factors, but may also activate the receptor bearing cells directly to produce inflammatory mediators. These studies demonstrated that Escherichia coli fimbriae augment cytokine responses by the host urinary tract epithelium and that the receptor specificity of fimbriae determines the signaling pathways involved in these responses. P and type 1 fimbriae were shown to activate epithelial cytokine response via different signaling pathways. Furthermore, the type of fimbriae and their receptor specificity influenced the presentation of bacterial lipopolysaccharide to epithelial cells lacking CD14. These findings provide an example where the delivery mechanism itself determines the pathway of cell activation and where an additional microbial product may contribute if presented in the right molecular context. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
opponent
  • Prof Mayer, Lloyd, Mount Sinai Medical Center, New York, USA
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
type 1 fimbriae, LPS, glycosphingolipids, ceramide, E. coli, P fimbriae, mucosa, cytokines, Microbiology, bacteriology, virology, mycology, Mikrobiologi, bakteriologi, virologi, mykologi
pages
178 pages
defense location
Patologens föreläsningssal, Sölvegatan 23
defense date
2000-05-05 10:15
external identifiers
  • Other:ISRN: LUMEDW/MEMG-0007-SE
ISBN
91-628-4141-6
language
English
LU publication?
yes
id
3e95d26d-28b8-46b5-8a21-38866386cc0d (old id 40441)
date added to LUP
2007-06-21 09:04:21
date last changed
2016-09-19 08:45:18
@misc{3e95d26d-28b8-46b5-8a21-38866386cc0d,
  abstract     = {Microbial attachment to host cells plays a central role in the induction of inflammatory responses and the production of the disease. Uropathogenic Gram negative bacteria carry surface lectins that specifically recognize oligosaccharide receptor epitopes expressed on glycolipids or glycoproteins. The resulting attachment may facilitate the action of other virulence factors, but may also activate the receptor bearing cells directly to produce inflammatory mediators. These studies demonstrated that Escherichia coli fimbriae augment cytokine responses by the host urinary tract epithelium and that the receptor specificity of fimbriae determines the signaling pathways involved in these responses. P and type 1 fimbriae were shown to activate epithelial cytokine response via different signaling pathways. Furthermore, the type of fimbriae and their receptor specificity influenced the presentation of bacterial lipopolysaccharide to epithelial cells lacking CD14. These findings provide an example where the delivery mechanism itself determines the pathway of cell activation and where an additional microbial product may contribute if presented in the right molecular context.},
  author       = {Hedlund, Maria},
  isbn         = {91-628-4141-6},
  keyword      = {type 1 fimbriae,LPS,glycosphingolipids,ceramide,E. coli,P fimbriae,mucosa,cytokines,Microbiology,bacteriology,virology,mycology,Mikrobiologi,bakteriologi,virologi,mykologi},
  language     = {eng},
  pages        = {178},
  title        = {Mechanisms of P fimbriae cell activation},
  year         = {2000},
}