Advanced

Common variants in genes regulating free fatty acid metabolism and risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease

Carlsson, Martin LU (2001)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Populärvetenskaplig sammanfattning (Summary in Swedish)



Syftet med de studier som ligger till grund för denna avhandling är att klarlägga den genetiska och metabola bakgrunden till typ 2 diabetes (åldersdiabetes) och dess komplikationer. Typ 2 diabetes ökar mycket snabbt i Sverige och i världen och många forskare talar om en världsomfattande diabetesepidemi. Detta är allvarligt eftersom typ 2 diabetes är en sjukdom som leder till sänkt livskvalitet, allvarliga komplikationer bl. a i blodkärl, hjärta och njurar och en för tidig död. Orsakerna till typ 2 diabetes är ofullständigt kända men mycket talar för att sjukdomen har delvis ärftlig bakgrund. Forskningen kring våra... (More)
Popular Abstract in Swedish

Populärvetenskaplig sammanfattning (Summary in Swedish)



Syftet med de studier som ligger till grund för denna avhandling är att klarlägga den genetiska och metabola bakgrunden till typ 2 diabetes (åldersdiabetes) och dess komplikationer. Typ 2 diabetes ökar mycket snabbt i Sverige och i världen och många forskare talar om en världsomfattande diabetesepidemi. Detta är allvarligt eftersom typ 2 diabetes är en sjukdom som leder till sänkt livskvalitet, allvarliga komplikationer bl. a i blodkärl, hjärta och njurar och en för tidig död. Orsakerna till typ 2 diabetes är ofullständigt kända men mycket talar för att sjukdomen har delvis ärftlig bakgrund. Forskningen kring våra arvsanlag, generna, har gått snabbt framåt på senare år och många sjukdomsgener har kunnat identifieras. För de stora folksjukdomarna däribland typ 2 diabetes, högt blodtryck, fetma och kranskärlssjukdom har de genetiska landvinningarna dock varit begränsade. Orsaken till att dessa sjukdomar varit svåra att studera genetiskt är att de är polygena, dvs. flera olika gendefekter kan enskilt eller tillsammans orsaka sjukdomen. Om sjukdomen bryter ut varierar också starkt med olika omgivningsfaktorer.



Vi har undersökt ett stort antal individer med typ 2 diabetes, deras friska anhöriga och friska personer utan släktingar med diabetes. Sammanlagt undersöktes 1174 individer, de flesta i Malmö, Karlskrona och Växjö. Vid undersökningarna mättes bl.a. blodtryck, längd, vikt, stuss/midjemått och dessutom togs blodprover för analys av bl a blodsocker, insulin, blodfetter och DNA. Koncentrationerna av blodsocker och insulin mättes även i samband med en s.k. 2 timmars glukosbelastning. Genetiska undersökningar gjordes för att fastställa förekomsten av kända genvarianter hos typ 2 diabetiker och icke diabetiker. Vi undersökte också om dessa genvarianter påverkade risken för slaganfall och hjärtinfarkt.



Ett sätt att undersöka om ärftliga faktorer påverkar diabetes är att leta efter defekter i de gener som vi vet påverkar kroppens glukos och fettomsättning Dessa gener kan kallas för kandidatgener. Genom att undersöka förekomst av en förändrad kandidatgen hos diabetiker jämfört med friska individer kan man se om ett förändrat anlag påverkar risken för diabetes. I vår studie jämförde vi också syskonpar, där syskonen hade olika varianter av den studerade kandidatgenen. Fördelen med denna typ av studie är att syskon delar ~ 50 % av arvsanlagen och ofta har delat samma miljö. Därigenom kunde vi renodla betydelsen av den undersökta genvarianten.



I våra studier undersökte vi följande kandidatgener:



1. FABP2 genen kodar för ett protein (I-FABP2), som finns i tunntarmceller. Proteinet påverkar upptaget av fettsyror efter måltid (Artikel I). 2. B3-AR genen kodar för en typ av adrenerga receptorer (B3-AR), som finns på utsidan av cellmembranen i brun och vit fettvävnad och de insulinproducerande beta-cellerna i bukspottkörteln. Receptorn påverkar nedbrytning av fett och kan möjligen påverka insulinsekretionen (Artikel III). 3. B2-AR genen kodar för en annan adrenerg receptor (B2-AR), som även den påverkar nedbrytningen av fett i fettväven men också nedbrytningen av glykogen i musklerna. Denna receptor finns även bl a i glatt muskulatur i blodkärlen och i lungorna (Artikel III). 4. UCP-1 genen kodar för thermogenin, som är ett protein i andningskedjan i cellernas mitokondrier. Andningskedjans viktigaste uppgift är att frigöra energi. Om thermogenin aktiveras bildas värme istället för energi. Thermogenin förekommer mest i brunt fett som finns ffa hos nyfödda men även i små mängder hos vuxna. Thermogenin aktiveras via de B3 adrenerga receptorerna. Betydelsen av thermogenin och brunt fett hos vuxna människor är omtvistad (Artikel IV).



I studierna undersökte vi om kandidatgenerna förutom blodsockerhalten även påverkade koncentrationen av fria fettsyror (FFA) i blodet (Artikel II-IV) och om förhöjda FFA koncentrationer påverkade risken för diabetes, hjärtinfarkt och slaganfall (Artikel I-II).



FFA används omväxlande med glukos som energikälla i kroppen. Förbränningen av dessa två energikällor är välreglerade och påverkas bl. a. av det blodsockersänkande hormonet insulin. Vi typ 2 diabetes är nivån av insulin otillräcklig och både koncentrationen av glukos och FFA är förhöjd. Kännetecknande för patienter med typ 2 diabetes är förutom otillräcklig insulinproduktion även en nedsatt känslighet för insulin ute i de olika vävnaderna. Denna s k insulinresistens gör att det krävs mer insulin för att sänka blodsockret än hos en individ som har normal insulinkänslighet. Det har varit svårt att helt klarlägga vad insulinresistensen beror på och om insulinresistensen eller den nedsatta produktionen av insulin är det som primärt leder till diabetes. Båda tillstånden förebådar insjuknandet i diabetes och påverkar dessutom varandra. Det är möjligt att de uppkommer parallellt eller att båda tillstånden beror på en tredje okänd faktor. En sådan faktor som verkar påverka både insulinresistens och insulinsekretion och som i tidigare studier har visats förebåda insjuknandet i diabetes, är förhöjda koncentrationer i blodet av FFA. Detta skulle kunna förklaras av att höga FFA koncentrationer leder till ökad produktion i levern av glukos (glukoneogenes), förfettning av bukspottkörtelns insulinproducerande celler (lipotoxicitet) och förfettning av skelettmuskel som påverkar glukosupptag och insulinresistens. Förhöjda FFA koncentrationer skulle även kunna öka risken för åderförkalkning, hjärtinfarkt och slaganfall hos icke diabetiker via påverkan på blodfetterna och andra ämnen som ökar risken för blodpropp. Tidigare har även samband mellan höga FFA koncentrationer och hjärtrytmrubbningar och högt blodtryck beskrivits.



I de olika studierna visade vi att:



1. Den vanliga Gln27 varianten i B2- adrenerga receptorn var överrepresenterad hos diabetiker jämfört med den ovanligare Glu27 varianten. Individer som bar på Gln27 varianten hade högre koncentration av fria fettsyror och insulin än individer med Glu27 varianten (Artikel III). 2. Individer som bar på Arg64 varianten i den B3- adrenerga receptorn hade högre koncentrationer av glukos och fria fettsyror jämfört med de individer som hade den vanligare Trp64 varianten (Artikel III). 3. Individer med A varianten i promotorn för genen kodande för thermogenin (UCP-1) hade högre blodsocker och fria fettsyror samt ett högre blodtryck jämfört med individer med G varianten (Artikel IV). 4. Om samma individ hade både Glu27 varianten i den B2- adrenerga receptorn och Trp64 varianten i den B3- adrenerga receptorn minskade risken för typ 2 diabetes (Artikel III). 5. Om samma individ hade både A varianten i UCP-1 och Arg64 varianten i B3- adrenerga receptorn ökade risken för typ 2 diabetes (Artikel IV). 6. Friska individer med de 25% högsta FFA nivåerna hade 2.5 ggr högre förekomst av hjärtinfarkt hos föräldrarna och 2 ggr högre förekomst av slaganfall hos föräldrarna jämfört med friska individer med de 25 % lägsta FFA nivåerna (Artikel I). 7. Individer med Thr54 varianten i FABP2 genen hade högre triglycerid och kolesterol koncentrationer jämfört med individer med Ala54 varianten (Artikel II). 8. Individer med Thr54 varianten i FABP2 genen hade ökad förekomst av stroke hos föräldrarna jämfört med individer som bar på Ala54 varianten (Artikel II).



Sammanfattningsvis kan vi konstatera att vanligt förekommande variationer i gener som reglerar ämnesomsättningen förefaller att öka risken för typ 2 diabetes och arteriosklerotiska komplikationer genom att resultera i förhöjda koncentrationer av fria fettsyror. (Less)
Abstract
Abstract



The present study evaluated genetic and metabolic factors influencing the risk for type 2 diabetes and cardiovascular disease (CVD) with special reference to increased concentrations of free fatty acids (FFA) in 1174 Swedish diabetic and nondiabetic subjects. Common polymorphisms in the fatty acid binding protein 2 (FABP2), the B2-adrenergic receptor (B2-AR), the B3 -adrenergic receptor (B3-AR) and the uncoupling protein 1 (UCP-1) genes were related to anthropometric and metabolic variables. We found that nondiabetic subjects with increased FFA concentrations had an increased prevalence of myocardial infarction and stroke in their parents. Subjects with the Thr54 allele in the FABP2 gene had increased... (More)
Abstract



The present study evaluated genetic and metabolic factors influencing the risk for type 2 diabetes and cardiovascular disease (CVD) with special reference to increased concentrations of free fatty acids (FFA) in 1174 Swedish diabetic and nondiabetic subjects. Common polymorphisms in the fatty acid binding protein 2 (FABP2), the B2-adrenergic receptor (B2-AR), the B3 -adrenergic receptor (B3-AR) and the uncoupling protein 1 (UCP-1) genes were related to anthropometric and metabolic variables. We found that nondiabetic subjects with increased FFA concentrations had an increased prevalence of myocardial infarction and stroke in their parents. Subjects with the Thr54 allele in the FABP2 gene had increased triglyceride and cholesterol concentrations and increased prevalence of stroke in their parents. The Gln27 allele in the B2-AR gene was more frequent in diabetic patients than among nondiabetic subjects. In sibling pairs discordant for the B2-AR polymorphism, siblings with more Gln27 alleles had increased insulin and FFA concentrations. Siblings with the Trp64Arg64 genotype in B3-AR gene had higher 2-h glucose and FFA concentrations compared with siblings with the Trp64Trp64 genotype. Siblings with the A variant (-3826) in the UCP-1 gene had elevated blood pressure and increased glucose and FFA concentrations. In summary, increased FFA concentrations influence the risk for both type 2 diabetes and CVD and common polymorphisms in genes involved in FFA metabolism increase susceptibility to type 2 diabetes. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
opponent
  • Prof Smith, Ulf, Gothenburg, Sweden
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
cardiovascular disease, free fatty acids, genetics, UCP1, beta3-adrenergic receptor, beta2-adrenergic receptor, type 2 diabetes mellitus, FABP2, stroke, Endocrinology, secreting systems, diabetology, Endokrinologi, sekretion, diabetologi
pages
122 pages
publisher
Dept of Medicine, Kalmar Hospital, S-391 85 Kalmar, Sweden
defense location
Medicinklinikens aula, Universitetssjukhuset MAS, Malmö, Sweden
defense date
2001-05-28 09:00
external identifiers
  • Other:ISRN:LUMEDW
ISBN
91-628-4815-1
language
English
LU publication?
yes
id
5bfd8285-69cb-401e-b7c7-f7b291008aa0 (old id 41612)
date added to LUP
2007-06-20 13:18:44
date last changed
2016-09-19 08:45:03
@misc{5bfd8285-69cb-401e-b7c7-f7b291008aa0,
  abstract     = {Abstract<br/><br>
<br/><br>
The present study evaluated genetic and metabolic factors influencing the risk for type 2 diabetes and cardiovascular disease (CVD) with special reference to increased concentrations of free fatty acids (FFA) in 1174 Swedish diabetic and nondiabetic subjects. Common polymorphisms in the fatty acid binding protein 2 (FABP2), the B2-adrenergic receptor (B2-AR), the B3 -adrenergic receptor (B3-AR) and the uncoupling protein 1 (UCP-1) genes were related to anthropometric and metabolic variables. We found that nondiabetic subjects with increased FFA concentrations had an increased prevalence of myocardial infarction and stroke in their parents. Subjects with the Thr54 allele in the FABP2 gene had increased triglyceride and cholesterol concentrations and increased prevalence of stroke in their parents. The Gln27 allele in the B2-AR gene was more frequent in diabetic patients than among nondiabetic subjects. In sibling pairs discordant for the B2-AR polymorphism, siblings with more Gln27 alleles had increased insulin and FFA concentrations. Siblings with the Trp64Arg64 genotype in B3-AR gene had higher 2-h glucose and FFA concentrations compared with siblings with the Trp64Trp64 genotype. Siblings with the A variant (-3826) in the UCP-1 gene had elevated blood pressure and increased glucose and FFA concentrations. In summary, increased FFA concentrations influence the risk for both type 2 diabetes and CVD and common polymorphisms in genes involved in FFA metabolism increase susceptibility to type 2 diabetes.},
  author       = {Carlsson, Martin},
  isbn         = {91-628-4815-1},
  keyword      = {cardiovascular disease,free fatty acids,genetics,UCP1,beta3-adrenergic receptor,beta2-adrenergic receptor,type 2 diabetes mellitus,FABP2,stroke,Endocrinology,secreting systems,diabetology,Endokrinologi,sekretion,diabetologi},
  language     = {eng},
  pages        = {122},
  publisher    = {ARRAY(0x973e7e8)},
  title        = {Common variants in genes regulating free fatty acid metabolism and risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease},
  year         = {2001},
}