Advanced

Staphylococcal enterotoxin H - structure and function of a superantigen

Pettersson, Helen LU (2002)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

I vår omgivning finns det många bakterier, virus och parasiter som kan skada och göra människor sjuka. För att skydda oss mot angrepp av dessa sjukdomsalstrande organismer och andra skadliga ämnen har flera nivåer av skyddsmekanismer utvecklats. Huden, slemhinnorna och det låga pH-värdet i magsäcken är några av de yttre barriärer som hindrar många skadliga organismer att invadera kroppen. Om en sådan ändå lyckas ta sig förbi första skyddet sätts olika responser i vårt immunförsvar igång för att eliminera det främmande och skadliga ämnet. De första responser som en invaderande organism möts av är kroppens naturliga eller nedärvda immunförsvar. Detta består bland annat av fagocyterande (ätande)... (More)
Popular Abstract in Swedish

I vår omgivning finns det många bakterier, virus och parasiter som kan skada och göra människor sjuka. För att skydda oss mot angrepp av dessa sjukdomsalstrande organismer och andra skadliga ämnen har flera nivåer av skyddsmekanismer utvecklats. Huden, slemhinnorna och det låga pH-värdet i magsäcken är några av de yttre barriärer som hindrar många skadliga organismer att invadera kroppen. Om en sådan ändå lyckas ta sig förbi första skyddet sätts olika responser i vårt immunförsvar igång för att eliminera det främmande och skadliga ämnet. De första responser som en invaderande organism möts av är kroppens naturliga eller nedärvda immunförsvar. Detta består bland annat av fagocyterande (ätande) celler, NK-celler (mördar-celler) och lösliga proteiner som binder till den främmande organismen och inducerar inflammatoriska responser. Det nedärvda immunförsvaret känner igen allmänna strukturer som är gemensamma för många olika kroppsfrämmande organismer och är därmed mindre sofistikerat än den andra delen av immunförsvaret, som huvudsakligen består av B och T celler. När dessa celler aktiveras utgör de kroppens specifika och förvärvade försvar. De har den unika förmågan att känna igen i stort sätt vilken skadlig organism som helst som vi kan tänkas utsättas för. Detta gör de genom att varje B och T cell har en unik igenkänningsmolekyl (receptor) på ytan som kan binda in till en specifik molekyl. Alla molekyler som dessa receptorer kan känna igen kallas antigen och eftersom receptorerna kan varieras så gott som i det oändliga kan en specifik respons erhållas mot i stort sett vilket antigen som helst. B och T cellerna utför sitt försvar på olika sätt. När en B cell känner igen och binder till ett antigen börjar den producera antikroppar som sedan binder in till likadana antigen och olika immunresponser sätts igång. T celler känner istället igen små fragment av ett antigen när det visas upp av speciella molekyler (MHC) på ytan av celler som kallas antigen-presenterande celler. Dessa celler tar upp ett antigen, bryter ner det till små fragment, som sedan visas upp på cellytan bundet till MHC. Antigen/MHC komplexet känns igen av T cellen och aktiverande signaler sätts igång. Till exempel avdödas virus-infekterade celler som visar upp delar av viruset på cellytan. En viktig funktion hos B celler och T celler är att de har ett immunologiskt minne, d.v.s. att de kan minnas att de redan träffat på ett visst antigen. Om de stöter på samma antigen vid ett senare tillfälle erhålls ett mycket snabbare och kraftfullare svar. Det är denna egenskap som gör att vi kan vaccinera oss mot olika skadliga organismer och en vaccination innebär att ett visst antigen förs in i kroppen och därmed skapas ett immunologiskt minne.



Sjukdomsalstrande organismer har utvecklat flera olika sätt att undgå eliminering av våra försvarsmekanismer. Ett antal bakterier och virus producerar en grupp av proteiner som kallas superantigen. Superantigen har förmågan att aktivera en ovanligt stor del av kroppens immunförsvar. Vissa superantigen stimulerar upp till så mycket som en femtedel av alla våra T celler. En sådan kraftig aktivering gör att immunförvaret gör mer skada än nytta och vi blir sjuka.



Superantigens starka förmåga att aktivera immunförsvaret beror på deras sätt att kringgå den process och specifika igenkänning som normalt sker för att T celler ska kunna aktiveras av ett antigen. Istället binder superantigen som hela proteiner till MHC klass II på antigen-presenterande celler samtidigt som de binder till ett stort antal olika T celler. Fram tills nu har man antagit att alla superantigen aktiverar T celler genom att binda till en viss del av den antigen-specifika receptorn som kallas TCR Vbeta, men resultat som presenteras i denna avhandling pekar på att detta inte stämmer för alla superantigen.



Målet med studierna i denna avhandling var att kartlägga hur superantigenet stafylokock enterotoxin H (SEH) binder till immunförsvarets celler och vilka immunresponser som sätts igång. SEH utgör tillsammans med andra liknande stafylokock enterotoxiner (SE) en grupp av superantigen, som produceras av bakterien Staphylococcus aureus. Fram till idag har 12 olika SE upptäckts och de orsakar flera olika sjukdomar. SE utgör bland annat den främsta orsaken till matförgiftning och 1-6 timmar efter det att man ätit mat, som innehåller SE-producerande bakterier uppstår illamående, kräkningar, magsmärtor och diarré. En annan vanlig åkomma när man utsätts för SE är toxisk chock, som medför hög feber och kraftigt blodtrycksfall vilket kan leda till svår chock. Dödligheten av toxisk chock, som orsakas av bakterier som producerar SE, är 5%. Trots att SE är en av de mest undersökta grupper av superantigen är deras funktioner inte klarlagda. Struktur-studier visade att den tre-dimensionella uppbyggnaden av SEH är mycket lik den av andra SE. De största skillnaderna som finns var belägna i de område som i de andra SE deltar vid bindning till T celler. SEH band till MHC klass II med högre affinitet än något annat undersökt SE men det finns stora likheter mellan SEH och de andra SE i deras sätt att binda in till MHC klass II. SEH band till beta-kedjan av MHC klass II via en zink jon men också via det antigen-fragment som är bundet till MHC klass II molekylen. När SEH´s interaktion med T celler undersöktes avslöjades flera intressanta skillnader mellan SEH och andra studerade SE. SEH kan t.ex. inte sätta igång någon T cells respons i möss. Precis som andra SE aktiverade SEH ett starkt svar i T celler från människa, men flera olikheter visades. Alla superantigen undersökta fram till nu har visat sig aktivera T celler på ett så kallat TCR Vbeta-beroende sätt, men detta observerades inte för SEH. Baserat på de resultat som finns tillgängliga idag lägger jag fram en hypotes om att SEH binder och aktiverar T celler på ett annorlunda sätt som aldrig tidigare visats för ett superantigen.



Sammanfattningsvis, resultaten från våra studier med SEH visar att SE påverkar vårt immunförsvar på ett mycket mer komplext sätt än man tidigare antagit. Dessa resultat inspirerar till fortsatta studier, som kan kartlägga hur och varför dessa sjukdomsframkallande proteiner fungerar som de gör. Ökade kunskaper kan hjälpa oss att i stället dra fördel av superantigens höga förmåga att aktivera immunförsvaret och utnyttja detta t.ex. vid behandling av sjukdomar. Idag pågår läkemedelsforskning om användning av superantigen vid behandling mot cancer och autoimmuna sjukdomar. (Less)
Abstract
The aim of this thesis was to characterise the biological functions of the superantigen staphylococcal enterotoxin H (SEH). Superantigens are highly immunostimulatory proteins, which crosslink T cells and antigen presenting cells (APCs). SEH is included in a family of staphylococcal enterotoxins (SEs) produced by certain strains of Staphylococcus aureus.



The three-dimensional fold of SEH was determined and showed a high overall similarity with related superantigens, but some differences in the regions traditionally involved in T cell receptor (TCR) binding were observed. Superantigens bind to major histocompatibility complex (MHC) class II on APCs and SEH revealed the highest affinity ever measured for an SE for MHC... (More)
The aim of this thesis was to characterise the biological functions of the superantigen staphylococcal enterotoxin H (SEH). Superantigens are highly immunostimulatory proteins, which crosslink T cells and antigen presenting cells (APCs). SEH is included in a family of staphylococcal enterotoxins (SEs) produced by certain strains of Staphylococcus aureus.



The three-dimensional fold of SEH was determined and showed a high overall similarity with related superantigens, but some differences in the regions traditionally involved in T cell receptor (TCR) binding were observed. Superantigens bind to major histocompatibility complex (MHC) class II on APCs and SEH revealed the highest affinity ever measured for an SE for MHC class II. SEH bound to the MHC class II beta-chain dependent on Zn2+ and the antigen peptide presented by MHC class II and related Zn2+ coordinating superantigens most likely interact with MHC class II in a similar way.



So far, all bacterial superantigens have been suggested to interact with and stimulate T cells in a TCR Vbeta specific manner. However, SEH stimulates T cells very differently as compared to related SEs since it activates human T cells without inducing a TCR Vbeta specific expansion. Moreover, SEH revealed more restricted species specificity than other SEs by not activating rodent T cells and this may be due to the different mode of T cell activation suggested for SEH.



In conclusion, SEH reveals interesting features regarding T cell activation and these findings illustrate a much greater biological complexity within the SE family than previously thought. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
opponent
  • Dr. Karjalainen, Klaus, Institute for Research in BioMedicine, Bellinzona, Switzerland
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
Immunology, TCR, staphylococcal enterotoxin H, MHC class II, superantigen, transplantation, Immunologi, serologi, serology
pages
175 pages
publisher
Helen Pettersson, Active Biotech Research AB, Scheelevägen 22, 223 63 Lund,
defense location
Rune Grubb salen, BMC, Sölvegatan 19, Lund
defense date
2002-03-08 13:15
ISBN
91-628-5110-1
language
English
LU publication?
yes
id
881c5373-add9-4cf6-98d2-24cc0828574b (old id 464340)
date added to LUP
2007-10-08 10:11:40
date last changed
2016-09-19 08:45:07
@misc{881c5373-add9-4cf6-98d2-24cc0828574b,
  abstract     = {The aim of this thesis was to characterise the biological functions of the superantigen staphylococcal enterotoxin H (SEH). Superantigens are highly immunostimulatory proteins, which crosslink T cells and antigen presenting cells (APCs). SEH is included in a family of staphylococcal enterotoxins (SEs) produced by certain strains of Staphylococcus aureus.<br/><br>
<br/><br>
The three-dimensional fold of SEH was determined and showed a high overall similarity with related superantigens, but some differences in the regions traditionally involved in T cell receptor (TCR) binding were observed. Superantigens bind to major histocompatibility complex (MHC) class II on APCs and SEH revealed the highest affinity ever measured for an SE for MHC class II. SEH bound to the MHC class II beta-chain dependent on Zn2+ and the antigen peptide presented by MHC class II and related Zn2+ coordinating superantigens most likely interact with MHC class II in a similar way.<br/><br>
<br/><br>
So far, all bacterial superantigens have been suggested to interact with and stimulate T cells in a TCR Vbeta specific manner. However, SEH stimulates T cells very differently as compared to related SEs since it activates human T cells without inducing a TCR Vbeta specific expansion. Moreover, SEH revealed more restricted species specificity than other SEs by not activating rodent T cells and this may be due to the different mode of T cell activation suggested for SEH.<br/><br>
<br/><br>
In conclusion, SEH reveals interesting features regarding T cell activation and these findings illustrate a much greater biological complexity within the SE family than previously thought.},
  author       = {Pettersson, Helen},
  isbn         = {91-628-5110-1},
  keyword      = {Immunology,TCR,staphylococcal enterotoxin H,MHC class II,superantigen,transplantation,Immunologi,serologi,serology},
  language     = {eng},
  pages        = {175},
  publisher    = {ARRAY(0x981c9a8)},
  title        = {Staphylococcal enterotoxin H - structure and function of a superantigen},
  year         = {2002},
}