On receptor changes in cerebral arteries after subarachnoid haemorrhage

Abstract

Overall the aim has been to characterise the in vitro upregulation of the 5-hydroxytryptamine 1B/1D (5-HT(1B/1D)) and endothelin (ET) receptors in the cerebral circulation as well as demonstrating phenotypic changes in a pathophysiological model mimicking subarachnoid haemorrhage. The first part describes receptor upregulation using organ culture of whole vessel segments from both rat and man. The upregulation is dependent on gene transcription and translation; thus, an active signalling pathway is involved. Further analysis of this pathway revealed that protein kinase C is especially important in the upregulation process of the ET(B) receptor. The second part attempts to take the concept of receptor upregulation into the pathophysiological realm, especially focusing on experimental subarachnoid haemorrhage. Changes similar to those observed using the in vitro organ culture technique were observed in vivo. Especially the ET(B) receptor upregulates and perhaps more importantly, this appears to be associated with a generally increased sensitivity towards ET-1. Now, even at physiological concentrations of ET-1 were appreciable contraction observed. Similar results were obtained when studying the upregulation of the 5-HT(1B) receptor; the upregulation imparts increased sensitivity of the cerebral arteries towards serotonin. The increased functional responses represent a significant contribution towards the understanding of cerebral vasospasm after subarachnoid haemorrhage. Finally, it is revealed that the ET(B) receptor is more frequently present in human arteries from patients with cerebrovascular disease thus substantiating the idea of receptor upregulation as part of human cerebrovascular pathology.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Subarachnoidalblödning är en blödning från hjärnans stora artärer. Blödningen kan uppstå spontant till följd av en försvagning av blodkärlet, vilket leder till en utbuktning som brister, eller som följd av trauma mot huvudet. Subarachnoidalblödning ger upphov till huvudvärk, illamående och kräkning och kan medföra högre eller lägre grad av medvetande-sänkning. Efter den akuta fasen kan det uppstå en ogynnsam sammandragning av hjärnans artärer som kan medföra en nedsatt blodtillförsel till hjärnvävnaden. Dette kan i svåra fall leda till syrebrist i hjärnvävnaden. Den ogynnsamma kärlsammandragningen uppstår i genomsnitt 4 till 10 dagar efter blödningen och kan dels medföra akuta neurologiska symtom, och även på längre sikt nedsatt funktion. Behandlingen utgörs av noggrann övervakning inom intensivvård med symptomatisk och profylaktisk behandling. Någon egentlig specifik medicin mot denna kärlsammandragning finns dock inte.



Blodkärlens grad av sammandragning regleras genom specifika ämnens påverkan av så kallade receptorer, som sitter på muskelcellerna i blodkärlen. Två av dessa ämnen som rönt stor uppmärksamhet i samband med hjärnans blodkärlssammandragning är endothelin och serotonin. För några år sedan visades att blodkärl från tarmcirkulationen kan ändra sina receptorsammen-sätning vid odling av blodkärlssegment. Speciellt observerades tillkomsten av den så kallade ET(B)-receptorn. Denna receptor finns också i friska blodkärl, men påverkan av denna leder vanligtvis till avslappning av kärlet. I det odlade kärlet medför påverkan av denna receptor istället en kärl-sammandragning.



Målet för avhandlingen var dels att undersöka om liknande fenomen existerar i hjärnans blodkärl, samt att öka kunskapen om den ogynnsamma kärlsammandragning som beskrivs ovan.



Vid odling av hjärnblodkärl från råttor observerades också förekomst av ET(B)-receptorn, men tillika sågs en väsentligt ökad känslighet för endothelin, till skillnad från observationer gjorda på blodkärl från tarmcirkulationen. Detta betyder att det odlade kärlet drar sig samman vid mycket lägre koncentrationer av endothelin än det friska. Liknande undersökningar har även gjorts på hjärnans blodkärl hos människor. Här sågs ingen omedelbar förekomst av ET(B)-receptorn, men man observerade en ökad känslighet för endothelin.



I studier där förändringar i serotonin-receptorregleringen undersöktes sågs förekomst av 5-HT(1B/1D)-receptorn, som normalt inte förekommer i friska hjärnblodkärl hos råttor. För att undersöka om dessa observationer hade relevans för förståelsen av den ogynnsamma kärlsammandragningen i hjärnan, användes en experimentell subarachnoidalblödnings-modell på råttor. Vid efterföljande undersökning fann man en ökad känslighet för både endothelin och serotonin. Den ökade känsligheten för endothelin visade sig vara resultatet av ett komplext samspel mellan den normalt förekommande ET(A)-receptorn och en uppregulerad ET(B)-receptor. Den ökade känsligheten för serotonin kan förklaras med en uppreglering av 5-HT(1B)-receptorn. Det är visat att de fenomen som kan framkallas i blodkärl genom odling också till viss grad förekommer i användandet av subarachnoidalblödnings-modellen. Undersökning av blodkärl från hjärnan från patienter som avlidit på grund av cerebrovakulär sjukdom gav stöd för vår hypotes: Ett signifikant ökat uttryck av ET(B)-receptorn påvisades.



Genom analys av dels vilka receptorer som ökar vid cerebrovaskulär sjukdom, dels via vilken mekanism det sker, hoppas vi kunna påvisa nya möjligheter at påverka sjukdomsförloppet.

• author: Hansen-Schwartz, Jacob
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Prof Astrup, Jens
• organization: Medicine, Lund
• publishing date: 2003
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Clinical Medicine
• keywords: pharmacognosy, pharmacy, toxicology, Farmakologi, farmakognosi, farmaci, toxikologi, Pharmacological sciences, subarachnoid haemorrhage, reverse transcriptase polymerase chain reaction, in vitro pharmacology, organ culture, Endothelin receptors, 5-HT receptors
• pages: 136 pages
• defense location: Segerfalksalen, Wallenberg Neurocentrum
• defense date: 2003-01-10 10:15:00
• external identifiers: other:ISRN:LUMEDW/MEMA-2002(1068)-SE
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: Hansen-Schwartz J, Edvinsson L. Increased sensitivity to ET-1 in rat cerebral arteries following organ culture. Neuroreport 2000; 11(3):649-652. Article: Hoel NL, Hansen-Schwartz J, Edvinsson L. Selective up-regulation of 5-HT(1B/1D) receptors during organ culture of cerebral arteries. Neuroreport 2001; 12(8):1605-1608. Article: Hansen-Schwartz J, Nordström C-H, Edvinsson L. Human endothelin subtype A receptor enhancement during tissue culture via de novo transcription. Neurosurgery 2002; 50(1):127-133. Article: Hansen-Schwartz J, Svensson C-L, Xu C-B, Edvinsson L. Protein kinase mediated upregulation of endothelin A, endothelin B and 5-hydroxytryptamine 1B/1D receptors during organ culture in rat basilar artery. Br J Pharmacol 2002; 137(1): 118-126. Article: Hansen-Schwartz J, Hoel NL, Xu C-B, Svendgaard N-A, Edvinsson L. Experimental subarachnoid haemorrhage upregulates the 5-HT(1B) receptor in rat cerebral arteries. J Neurosurg (submitted) Article: Hansen-Schwartz J, Hoel NL, Zhou M, Xu C-B, Svendgaard N-A, Edvinsson L. Subarachnoid haemorrhage enhances endothelin receptor expression and function in rat cerebral arteries. Neurosurgery 2003 (in press) Article: Hansen-Schwartz J, Szok D, Edvinsson L. Expression of ET(A) and ET(B) receptor mRNA in human cerebral arteries. Br J Neurosurg 2002; 16(2):149-153.
• id: 01dfa574-8117-4dda-8686-9b5ad5b2376a (old id 465528)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:03:39
• date last changed: 2023-04-18 18:33:08