Advanced

Role of Wnt-5a in breast cancer

Sand-Dejmek, Janna LU (2003)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos västerländska kvinnor. I Sverige kommer var tionde kvinna att drabbas av bröstcancer, vilket motsvarar drygt 5000 kvinnor om året. Dödligheten i bröstcancer är 30%. Detta innebär att en tredjedel av de som drabbas kommer att dö av sin sjukdom. Det är dock inte själva tumören i bröstet som dödar eftersom denna i princip alltid går att opererera bort. Redan när tumören är ganska liten, kanske bara någon centimeter i diameter, kan tumörceller lossna och spridas i blodbanan och lymfsystemet. På så sätt transporteras tumörcellerna ut till andra organ i kroppen där de, ibland först efter många år, kan börja föröka sig och bilda nya tumörer, sk... (More)
Popular Abstract in Swedish

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos västerländska kvinnor. I Sverige kommer var tionde kvinna att drabbas av bröstcancer, vilket motsvarar drygt 5000 kvinnor om året. Dödligheten i bröstcancer är 30%. Detta innebär att en tredjedel av de som drabbas kommer att dö av sin sjukdom. Det är dock inte själva tumören i bröstet som dödar eftersom denna i princip alltid går att opererera bort. Redan när tumören är ganska liten, kanske bara någon centimeter i diameter, kan tumörceller lossna och spridas i blodbanan och lymfsystemet. På så sätt transporteras tumörcellerna ut till andra organ i kroppen där de, ibland först efter många år, kan börja föröka sig och bilda nya tumörer, sk dottersvulster eller metastaser. Det är dessa som i princip inte är tillgängliga för någon botande behandling. Nu är det dock inte så att alla tumörer sprider sig, problemet är att vi inte vet vilka som gör det och därmed tvingas man ge många kvinnor med bröstcancer förebyggande behandling i onödan, medan man ändå kommer att missa att behandla somliga, som trots väldigt små och till synes ganska harmlösa tumörer, kommer att få spridd sjukdom. Således är det av största betydelse dels att hitta vilka tumörer som kommer att sprida sig, dels att förstå de mekanismer genom vilka denna spridning sker så att behandlingen kan riktas mot dessa. En av de första saker som händer när tumörspridning initieras är att cellerna, som normalt sitter fast vidhäftade till varandra och till underlaget på vilket de växer, lossnar. Som enstaka celler kan de lättare förflytta sig genom den extracellulära vävnaden och på så sätt nå ut till blod- och lymfkärl. Detta steg är således en förutsättning för att tumörspridning ska kunna ske, även om det inte är tillräckligt. Vi har studerat ett protein, Wnt-5a, som finns inne i och utsöndras från normala bröstceller. I vissa bröstcancertumörer minskar dock förekomsten av Wnt-5a. Vi har funnit att det är dessa tumörer som har störst tendens att spridas och ge upphov till metastaser. Följdaktligen har dessa även sämst prognos, dvs leder oftare till döden. Wnt-5a verkar inte ha något samband med tidigare kända och nu använda andra sk prognostiska markörer, dvs egenskaper som kännetecknar tumören och är kopplade till en, i förhållande till genomsnittet för alla bröstcancertumörer, bättre eller sämre överlevnad. Däremot fann vi ett annat protein, Syk, vars förekomst starkt korrelerar med Wnt-5a. Syk har tidigare i vissa studier kopplats till bättre överlevnad i bröstcancer, dock genom en hittills okänd mekanism. Studier i blodceller har visat att även Syk är viktigt för cellernas vidhäftningsförmåga. Intressant nog fann vi att brösttumörer med förekomst av såväl Syk som Wnt-5a hade signifikant bättre överlevnad än övriga. Förlust av ett av eller båda proteinerna försämrade inte prognosen ytterligare vilket indikerar att den försämring av cellens vidhäftningsförmåga till underlaget som förlust av antingen Syk eller Wnt-5a leder till, räcker för att den process genom vilken tumörspridning möjliggörs ska initieras. Beträffande Wnt-5a har vi kunnat visa att proteinet behövs för att aktivering av en receptor, DDR1, ska kunna ske. En receptor är ett protein som oftast sitter i cellmembranet och därmed kan fånga upp signaler från tex ämnen i blodbanan. DDR1-receptorn binder till sig kollagen-molekyler, en viktig beståndsdel i den extracellulära stödjevävnaden och ökar därigenom cellens vidhäftningsförmåga. Förutom att utgöra en rent fysisk länk mellan cellen och omgivande vävnad leder aktiveringen av receptorn till en kaskad av signaler inne i cellen. Dessa signaler kan påverka andra egenskaper med betydelse för tumörspridning såsom cellens tillväxthastighet och förmåga till programmerad celldöd, sk apoptos. Wnt-proteiner kan aktivera minst tre olika signalvägar i cellen. Vi har i våra studier identifierat vilka signalvägar som Wnt-5a-proteinet huvudsakligen använder sig av i bröstceller och hur dessa påverkar uttrycker av olika gener i cellerna. Vi har även fastställt genom vilken signalväg aktiveringen av DDR1-receptorn sker. Sammanfattningsvis har vi funnit att Wnt-5a-proteinet är viktigt för cellers vidhäftningsförmåga, en egenskap som förloras tidigt i tumörspridningsprocessen, och att detta bland annat sker genom aktiveringen av receptorn DDR1. Förlust av Wnt-5a leder till ökad frekvens av metastaser och därmed en sämre prognos, dvs ökad dödlighet i bröstcancer. Genom att studera nivåerna av Wnt-5a i bröstcancertumörer skulle man således kunna upptäcka vilka tumörer som har störst risk att sprida sig och därmed kunna erbjuda dessa patienter en intensifierad behandling. (Less)
Abstract
Breast cancer is one of the most common cancer forms in the industrialized world. Only in Sweden, nearly 6000 women are diagnosed with breast cancer each year and 1/3 of them eventually succumb to the disease. Wnts are a family of genes that have been implicated in many human tumours, so far mainly studied in colorectal cancer where activated Wnt signalling occurs in a vast majority of tumours. Whereas the oncogenic Wnt-1 is the main Wnt protein investigated in breast cancer, very little work has been focused on Wnt-5a, a protein supposedly antagonizing the oncogenic effects of Wnt-1. We found that Wnt-5a protein expression is reduced in many invasive breast carcinomas and that reduced Wnt-5a expression in the primary tumour strongly... (More)
Breast cancer is one of the most common cancer forms in the industrialized world. Only in Sweden, nearly 6000 women are diagnosed with breast cancer each year and 1/3 of them eventually succumb to the disease. Wnts are a family of genes that have been implicated in many human tumours, so far mainly studied in colorectal cancer where activated Wnt signalling occurs in a vast majority of tumours. Whereas the oncogenic Wnt-1 is the main Wnt protein investigated in breast cancer, very little work has been focused on Wnt-5a, a protein supposedly antagonizing the oncogenic effects of Wnt-1. We found that Wnt-5a protein expression is reduced in many invasive breast carcinomas and that reduced Wnt-5a expression in the primary tumour strongly correlates with an increased risk of metastatic disease and shorter survival. The expression of Wnt-5a protein co-varies with that of Syk, a tyrosine kinase that is lost in up to 30% of invasive breast carcinomas and associated with poor prognosis. Furthermore, patients with tumours expressing both Wnt-5a and Syk had a significantly better prognosis as compared with those displaying loss of either of or both proteins. Despite the co-expression, loss of Wnt-5a and Syk protein appear to be regulated at the translational and transcriptional levels, respectively. In normal breast epithelium, Wnt-5a is important for cell-ECM adhesion and activation of the collagen receptor DDR1. Restitution of Wnt-5a signalling in breast tumour cells confer better adhesion and ability to activate DDR1 as well as a less malignant-looking phenotype. In human breast epithelial cells Wnt-5a activates the canonical b-catenin pathway as well as the non-canonical Ca2+/calmodulin and planar cell polarity (PCP) pathways. The latter involves Src, the RhoGTPase Cdc42 and JNK and was shown to counteract the NFAT activation induced by the Ca2+/calmodulin pathway. The collagen-induced activation of DDR1, which also is Src-dependent, appears to be mediated by the PCP pathway. Wnt-5a signalling is thus involved in the activation of DDR1 as well as in hampering NFAT activity, both of which affect the migratory capacity of tumour cells. Consequently, the increased metastatic potential of breast tumours with low Wnt-5a expression could be due to inactivation of DDR1 or enhanced NFAT activation.



The results presented in this thesis thus imply that Wnt-5a contains metastasis-suppressing activity in breast cancer. Depending on the cellular effects through which Wnt-5a mediates its function, reconstitution of Wnt-5a signalling might have future therapeutical implications. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
opponent
  • Dr van de Wetering, Marc, Hubrecht Laboratory, Centre for Biomedical Genetics, Utrecht, The Netherlands
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
General pathology, signal transduction, metastasis, adhesion, breast cancer, Syk, Wnt-5a, DDR1, pathological anatomy, Patologi (allmän), patologisk anatomi
pages
120 pages
publisher
Janna Dejmek, Entr. 78, 3rd floor, U-MAS, S-205 02 Malmö, Sweden,
defense location
Main lecture hall, Department of Pathology, entrance 78, U-MAS, Malmö
defense date
2004-01-09 10:15
ISBN
91-89625-28-5
language
English
LU publication?
yes
id
fdf12318-c604-4ed0-b762-cd2d4ac44413 (old id 466540)
date added to LUP
2007-09-10 16:06:32
date last changed
2016-09-19 08:45:13
@misc{fdf12318-c604-4ed0-b762-cd2d4ac44413,
  abstract     = {Breast cancer is one of the most common cancer forms in the industrialized world. Only in Sweden, nearly 6000 women are diagnosed with breast cancer each year and 1/3 of them eventually succumb to the disease. Wnts are a family of genes that have been implicated in many human tumours, so far mainly studied in colorectal cancer where activated Wnt signalling occurs in a vast majority of tumours. Whereas the oncogenic Wnt-1 is the main Wnt protein investigated in breast cancer, very little work has been focused on Wnt-5a, a protein supposedly antagonizing the oncogenic effects of Wnt-1. We found that Wnt-5a protein expression is reduced in many invasive breast carcinomas and that reduced Wnt-5a expression in the primary tumour strongly correlates with an increased risk of metastatic disease and shorter survival. The expression of Wnt-5a protein co-varies with that of Syk, a tyrosine kinase that is lost in up to 30% of invasive breast carcinomas and associated with poor prognosis. Furthermore, patients with tumours expressing both Wnt-5a and Syk had a significantly better prognosis as compared with those displaying loss of either of or both proteins. Despite the co-expression, loss of Wnt-5a and Syk protein appear to be regulated at the translational and transcriptional levels, respectively. In normal breast epithelium, Wnt-5a is important for cell-ECM adhesion and activation of the collagen receptor DDR1. Restitution of Wnt-5a signalling in breast tumour cells confer better adhesion and ability to activate DDR1 as well as a less malignant-looking phenotype. In human breast epithelial cells Wnt-5a activates the canonical b-catenin pathway as well as the non-canonical Ca2+/calmodulin and planar cell polarity (PCP) pathways. The latter involves Src, the RhoGTPase Cdc42 and JNK and was shown to counteract the NFAT activation induced by the Ca2+/calmodulin pathway. The collagen-induced activation of DDR1, which also is Src-dependent, appears to be mediated by the PCP pathway. Wnt-5a signalling is thus involved in the activation of DDR1 as well as in hampering NFAT activity, both of which affect the migratory capacity of tumour cells. Consequently, the increased metastatic potential of breast tumours with low Wnt-5a expression could be due to inactivation of DDR1 or enhanced NFAT activation.<br/><br>
<br/><br>
The results presented in this thesis thus imply that Wnt-5a contains metastasis-suppressing activity in breast cancer. Depending on the cellular effects through which Wnt-5a mediates its function, reconstitution of Wnt-5a signalling might have future therapeutical implications.},
  author       = {Sand-Dejmek, Janna},
  isbn         = {91-89625-28-5},
  keyword      = {General pathology,signal transduction,metastasis,adhesion,breast cancer,Syk,Wnt-5a,DDR1,pathological anatomy,Patologi (allmän),patologisk anatomi},
  language     = {eng},
  pages        = {120},
  publisher    = {ARRAY(0xa627db8)},
  title        = {Role of Wnt-5a in breast cancer},
  year         = {2003},
}