Design, synthesis, and evaluation of triazolyl-2-propanol derivatives as galactose mimicking inhibitors of galectin-3 protein.
(2024) KASM20 20241Centre for Analysis and Synthesis
- Abstract
- Galectins are glycan-binding proteins that can reprogram the function of many cell types. They are involved in different positive and negative physiological functions in the human body including inflammation and autophagy. Thus, they have been suggested as therapeutic targets for tumour progression and they have been proposed as biomarkers for diagnosis. Galectins bind to the carbohydrates on the cell surface and extracellular matrix with high affinity, especially glycoconjugates containing galactose. Galectin-3 is the focus of this work which is an important type of galectin that has gained a lot of attention recently. Galectin-3 triggers the positive immune response to fight pathogens in our cells but meanwhile, its over-expression is... (More)
- Galectins are glycan-binding proteins that can reprogram the function of many cell types. They are involved in different positive and negative physiological functions in the human body including inflammation and autophagy. Thus, they have been suggested as therapeutic targets for tumour progression and they have been proposed as biomarkers for diagnosis. Galectins bind to the carbohydrates on the cell surface and extracellular matrix with high affinity, especially glycoconjugates containing galactose. Galectin-3 is the focus of this work which is an important type of galectin that has gained a lot of attention recently. Galectin-3 triggers the positive immune response to fight pathogens in our cells but meanwhile, its over-expression is linked to fibrosis and cancer. Designing a drug target to inhibit galectin-3 has become a new target for medicinal chemists. However, the challenge is the binding sites of galectins that are polar and shallow. In this study, new compounds have been synthesised and studied. The compounds are based on triazole attached to 3,4,5-trifluorophenyl or thiophene and to an OH group in turn linked to another ring structure (5-membered heterocycles). The aim was to synthesise compounds with low molecular weight and low polarity to enhance the binding affinity to galectin-3 to make them cross the blood-brain barrier for brain tumour targets. Surprisingly, the compounds showed a higher affinity to galectin-1 than galectin-3. Therefore, it would be interesting to develop this molecule for better binding affinity to galectin-1 as it is also involved in tumour progression. (Less)
- Popular Abstract (Swedish)
- Galektiner är små proteiner som finns i vår kropp och de förekommer antingen intracellulärt och i cytoplasman eller extracellulärt. De binder till kolhydrater på cellytan med hög affinitet, speciellt de som innehåller galaktos och det avgör dess viktiga roll i de
olika fysiologiska processerna i kroppen. De är involverade i modulering av cellulära processer såsom programmerad celldöd när cellen är skadad. Hittills har 15 galektiner upptäckts i olika celltyper, var och en är galektin-3 som är huvudfokus för detta projekt. Den är en av de vanligaste typerna och spelar en viktig roll med att förstärka immunsvar mot bakterier och andra organism som kan orsaka sjukdomar. Däremot har forskning visat att galektin-3 bidrar till många olika... (More) - Galektiner är små proteiner som finns i vår kropp och de förekommer antingen intracellulärt och i cytoplasman eller extracellulärt. De binder till kolhydrater på cellytan med hög affinitet, speciellt de som innehåller galaktos och det avgör dess viktiga roll i de
olika fysiologiska processerna i kroppen. De är involverade i modulering av cellulära processer såsom programmerad celldöd när cellen är skadad. Hittills har 15 galektiner upptäckts i olika celltyper, var och en är galektin-3 som är huvudfokus för detta projekt. Den är en av de vanligaste typerna och spelar en viktig roll med att förstärka immunsvar mot bakterier och andra organism som kan orsaka sjukdomar. Däremot har forskning visat att galektin-3 bidrar till många olika sjukdomar såsom cancer och ärrbildning när det uttrycks i hög koncentration. Nya läkemedels-projekt har fokuserat på att utveckla molekyler som kan binda till galektin-3 och hämma dess funktion vid sjukdomstillstånd. Det finns redan molekyler som testas i kliniska studier och visar en bra affinitet till galectin-3. Dessa molekyler är dock polära och stora och har därmed svårt att nå hjärnan för att hämma proteinet vid sjukdomen. En av de molekyler som visar bra affinitet till galektin-3 är galaktosderivata, vilket är baserad på att klyva ut galaktosen behålla den delen av galaktos som huvudsakligen binder till proteinet som sedan kopplas ihop med en molekyl för modifiering för extra affinitet. Dessa molekyler är fortfarande för stora och polära för att kunna ta sig in till nervsystemet. Denna hypotes utgör
utgångspunkten för detta projekt där galaktosen tas bort och en små del av det behållas och modifierades med olika kemiska grupper för en ökad affinitet till galektin-3. Resultatet visade att hypotesen inte stämmer för galektin-3 men molekyler som synteserades visade bättre affinitet för galektin-1. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
http://lup.lub.lu.se/student-papers/record/9159851
- author
- Snowbar, Abrar LU
- supervisor
-
- Sophie Manner LU
- Fredrik Sjövall LU
- organization
- course
- KASM20 20241
- year
- 2024
- type
- H2 - Master's Degree (Two Years)
- subject
- keywords
- galectins, organic chemistry, molecular weight
- language
- English
- id
- 9159851
- date added to LUP
- 2024-08-29 08:57:29
- date last changed
- 2024-08-29 08:57:29
@misc{9159851,
abstract = {{Galectins are glycan-binding proteins that can reprogram the function of many cell types. They are involved in different positive and negative physiological functions in the human body including inflammation and autophagy. Thus, they have been suggested as therapeutic targets for tumour progression and they have been proposed as biomarkers for diagnosis. Galectins bind to the carbohydrates on the cell surface and extracellular matrix with high affinity, especially glycoconjugates containing galactose. Galectin-3 is the focus of this work which is an important type of galectin that has gained a lot of attention recently. Galectin-3 triggers the positive immune response to fight pathogens in our cells but meanwhile, its over-expression is linked to fibrosis and cancer. Designing a drug target to inhibit galectin-3 has become a new target for medicinal chemists. However, the challenge is the binding sites of galectins that are polar and shallow. In this study, new compounds have been synthesised and studied. The compounds are based on triazole attached to 3,4,5-trifluorophenyl or thiophene and to an OH group in turn linked to another ring structure (5-membered heterocycles). The aim was to synthesise compounds with low molecular weight and low polarity to enhance the binding affinity to galectin-3 to make them cross the blood-brain barrier for brain tumour targets. Surprisingly, the compounds showed a higher affinity to galectin-1 than galectin-3. Therefore, it would be interesting to develop this molecule for better binding affinity to galectin-1 as it is also involved in tumour progression.}},
author = {{Snowbar, Abrar}},
language = {{eng}},
note = {{Student Paper}},
title = {{Design, synthesis, and evaluation of triazolyl-2-propanol derivatives as galactose mimicking inhibitors of galectin-3 protein.}},
year = {{2024}},
}