Data-driven investigations into the reactivity and selectivity of thianthrenation-based C–H functionalization

Abstract

The synthesis of small organic molecules in the pharmaceutical industry necessitates efficiency and selectivity. For obtaining selectivity in C(sp2)-H functionalization, thianthrenation has emerged as a promising method for furnishing electrophilic substrates, with thianthrene acting as a linchpin that facilitates selective functionalization through subsequent displacement reactions. This thesis uses computational approaches to identify a key transition state for olefinic thianthrenation, investigate the regio- and chemoselectivity of thianthrenation, explore substrate classification using machine learning, and assess the reaction scope of thianthrenium displacement reactions. The transition state for the deprotonation of the Diels-Alder-type intermediate, a critical step in olefinic thianthrenation, was successfully located
for 2-butene, using density functional theory. This enabled the calculation of the Gibbs free energy of reaction at –223.8 kJ/mol, for the 2-butene thianthrenium salt and carbonic acid relative to the substrates (2-butene, thianthrene dication and hydrogencarbonate). For the same substrate, the Gibbs free energy of activation
was 22.9 kJ/mol for the deprotonation of the Diels-Alder-type intermediate. Two simple semi-empirical quantum chemical models were developed to predict the regio- and chemoselectivity of thianthrenation, achieving success rates of 84% and 98%, respectively. The reaction scope of the displacement reaction was assessed, resulting
in identification of a total of 35 reactions for aromatic and 19 for olefinic thianthrenium salts. Machine learning techniques were utilized to classify substrates, with the aim to guide the selection of reaction conditions for aromatic thianthrenation. Although a small dataset limited definitive conclusions, the approach shows predictive promise when applied to more complete datasets in future studies. Overall, this
work investigates the comprehensive reaction scopes of thianthrenation, deepens the understanding of its mechanistic pathways, and underscores the utility of both computational models and machine learning. These efforts might contribute to more efficient and sustainable synthesis processes, enhancing innovation and advancement in pharmaceutical drug development.

Popular Abstract (Swedish)

När datorn blir kemistens bästa verktyg

Datorbaserade verktyg blir mer och mer vanliga i de flesta verksamheter - och kemisk syntes är inget undantag. Genom att förutspå hur kemiska reaktioner sker redan innan de testas i labbet är det möjligt att spara tid, resurser och minska miljöpåverkan. Tekniken har därmed förändrat hur kemisk syntes planeras och genomförs.

I många vitt skilda branscher spelar kemisk syntes en central roll. Det handlar om att bygga molekyler med specifika egenskaper, där varje atom måste hamna exakt rätt för att molekylen ska fungera som tänkt. För att lyckas med detta använder kemister olika kemiska reaktioner, vilka kan likställas verktyg i en verktygslåda. Målet är att framställa rätt målmolekyl i så hög mängd och så ren form som möjligt - och helst med så få steg som möjligt. För att uppnå detta kombineras ofta flera reaktioner på olika sätt, beroende på vilka egenskaper som eftersträvas. Färre reaktioner sparar både tid och pengar, och minskar dessutom miljöpåverkan eftersom det kräver färre kemikalier.

Under de senaste åren har datorer blivit ett allt viktigare verktyg inom kemin, bland annat för att förutspå utfallet av olika reaktioner innan experimenten ens har påbörjats. Detta datorbaserade arbetssätt gör det möjligt att planera synteser smartare, spara resurser och minska antalet experiment i labbet.

Ett vanligt problem inom kemisk syntes är att vissa reaktioner ger en blandning av flera produkter, vilket gör processen ineffektiv. Här är selektivitet avgörande - alltså förmågan hos en reaktion att ge en enda önskad produkt. En reaktion som visat sig vara särskilt lovande i detta avseende är tiantrenering, som har fått ökat intresse de senaste åren tack vare sin höga selektivitet.

I detta datorbaserade projekt har tiantrenering undersökts ur flera perspektiv; inte bara baserat på vilka produkter som bildas, utan också hur reaktionen sker - alltså dess mekanism. Dessutom har maskininlärningsmodeller använts för att förutspå hur reaktionen bör genomföras beroende på vilka startmaterial man har. Arbetet har även undersökt vilka reaktioner som kan användas som nästa steg efter tiantrenering.

Projektet har gett ökad förståelse för reaktionsförloppet och har lett till utvecklingen av en datorbaserad metod för att förutspå reaktionsprodukter. Totalt har 54 reaktioner identifierats, vilka kan tillämpas efter tiantrenering.

Sammantaget har förståelsen för tiantreneringens mekanism och dess breda användbarhet inom kemisk syntes ökat. Arbetet belyser även hur datorbaserade metoder samt maskininlärning kan bidra till att förutspå reaktionsprodukter. Det står klart att datorn inte bara är ett stöd - utan kanske rentav kemistens bästa verktyg.

• author: Näslund, Ida
• supervisor: Ulf Nilsson; Lukas Sigmund
• organization: Centre for Analysis and Synthesis
• course: KASM05 20251
• year: 2025
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Technology and Engineering; Chemistry
• keywords: organic chemistry, synthesis prediction, machine learning, thianthrenation, transition state identification, computational chemistry, cheminformatics
• language: English
• id: 9201683
• date added to LUP: 2025-06-18 15:40:34
• date last changed: 2025-06-18 15:40:34