The ups and downs of T cells The role of costimulatory molecules in the modulation of T cell responses
(2000)- Abstract
- T cell activation requires the combination of antigen in the context of MHC and costimulatory molecules to induce a functional immune response. For our studies, we primarily utilized superantigens (SAg) that bind MHC class II molecules as first signal. Mutations in the SAg MHC class II a-chain binding site reduced the number of responding T cells expressing particular TCR Vb chains, whereas mutation in the SAg MHC class b-chain binding site reduced mitogenicity rather than not TCR Vb specificity. SAg-mediated activation of T cells is equally dependent on costimulatory molecules as activation with antigen fragments in the context of MHC. The costimulatory ligand CD86 together with SAg mediated activation, induced lower transcriptional... (More)
- T cell activation requires the combination of antigen in the context of MHC and costimulatory molecules to induce a functional immune response. For our studies, we primarily utilized superantigens (SAg) that bind MHC class II molecules as first signal. Mutations in the SAg MHC class II a-chain binding site reduced the number of responding T cells expressing particular TCR Vb chains, whereas mutation in the SAg MHC class b-chain binding site reduced mitogenicity rather than not TCR Vb specificity. SAg-mediated activation of T cells is equally dependent on costimulatory molecules as activation with antigen fragments in the context of MHC. The costimulatory ligand CD86 together with SAg mediated activation, induced lower transcriptional activity of AP-1 and NF-kB transcription factors, whereas the transcriptional activity of these elements are substantially enhanced in the presence of SAg and CD80. We have suggested that CD86 is important in initial autocrine IL-2 production, whereas CD80 is more important for a paracrine IL-2 production for prolongation of the immune response. The T cell receptor CD152 (CTLA-4) is critical for downregulation of T cell activation. We showed that CD152 induced termination is due to strongly suppressed levels of NF-kB and AP-1, as well as to reduced phosphorylation of IkB-k. Inhibition by CD152 co-ligation could be demonstrated only in the presence of co-ligated CD28, which suggests that the main function of CD152 is suppression of the T cell response by modulating the CD28 signalling pathway. (Less)
- Abstract (Swedish)
- Popular Abstract in Swedish
Manniskan utsatts dagligen for sjukdomsframkallande bakterier och virus, vilka maste tas omhand och oskadliggoras. Var hud och slemhinnor fungerar som ett forsta fysiskt och biokemiskt skydd. De som tar sig forbi denna barriar angrips av vart immunforsvar. De vita blodkropparna ar de celler, som snabbast rycker ut till vart forsvar och ater upp och forstor angriparen. De hittills beskrivna mekanismerna ingar i det som kallas ett medfott och ospecifikt immunforsvar. Trots detta intensiva forsvar finns det fortfarande bakterier eller virus, som inte har utplanats. Kroppen behover nu hjalp fran bade T- och B-lymfocyter. Dessa har receptorer pa sin yta och kan specifikt kanna igen angriparna,... (More) - Popular Abstract in Swedish
Manniskan utsatts dagligen for sjukdomsframkallande bakterier och virus, vilka maste tas omhand och oskadliggoras. Var hud och slemhinnor fungerar som ett forsta fysiskt och biokemiskt skydd. De som tar sig forbi denna barriar angrips av vart immunforsvar. De vita blodkropparna ar de celler, som snabbast rycker ut till vart forsvar och ater upp och forstor angriparen. De hittills beskrivna mekanismerna ingar i det som kallas ett medfott och ospecifikt immunforsvar. Trots detta intensiva forsvar finns det fortfarande bakterier eller virus, som inte har utplanats. Kroppen behover nu hjalp fran bade T- och B-lymfocyter. Dessa har receptorer pa sin yta och kan specifikt kanna igen angriparna, bakterier eller virus. Det finns manga olika receptor, vilka kan kanna igen ett mycket stort antal bakterier/virus eller delar av dem. Dessutom kommer T- och B-celler ihag om de tidigare traffat pa samma bakterie eller virus. Denna minnesprocess utnyttjas vid vaccinering mot barnsjukdomar som rodahund och massling. Nar B cellens receptor binder bakterier da aktiveras B cellen. Den aktiveras till att producera antikroppar. Antikropparna ar losliga och identiska med B cells receptorn. Deras uppgift ar att genomsoka kroppen pa jakt efter likadana bakterier. De binder sig till bakterierna och fungerar nu som bete for immunforsvarsceller. Dessa bakterier ats upp av antigenpresenterande celler (APC). APC:s bryter ner bakterierna i smabitar (antigener), vilka forankras till MHC molekyler och fors upp pa cellytan. I familjen T celler ingar T hjalpar celler och cytotoxiska T celler. Specifika receptorer pa T cellernas yta kanner igen APC med MHC och antigen pa sin yta. T cellen aktiveras och utfor bl.a. foljande uppgifter. Hjalpar T cellerna producerar olika cytokiner (proteiner). Cytokiner kan aktivera B celler till antikropps produktion eller aktiverar andra APC till att mer effektivt ata upp bakterier eller virus. Cytotoxiska T celler dodar virusinfekterade APC. T celler behover for aktivering forutom APC med MHC och antigen pa ytan ocksa costimularande receptorer. De mest studerade costimulerande receptorerna ar CD28 (aktiverande) och CD152 (inhiberande) pa T celler och deras partners CD86 och CD80 pa APC. Vi har studerat betydelsen av stabil bindning mellan MHC och antigen genom att anvanda superantigener (SAg). I det forsta arbetet beskrivs hur SAg med olika grad av MHC bindande formaga aktiverar T celler. Dessa T celler tillvaxer samre nar SAg:s MHC bindande formaga minskats. Costimuleraren CD80 pa APC okade SAg:s formaga att aktivera T celler. Da MHC bindning av SAg byts ut mot bindning till ett antigen pa APC aktiverades T cellerna inte lika effektivt, som da T cellen kande igen SAg bundit till MHC. En del T celler har alltsa forlorat sin bindningsformaga till SAg och kan darfor inte aktiveras. Dessutom har vi ocksa jamfort SAg aktivering av T celler da APC har CD86 eller CD80 pa sin yta. Vi visade att CD80 var battre an CD86 pa att aktivera T celler. Detta berodde pa att CD86 pa APC var samre pa att aktivera T celler till att producera tillvaxtfaktorn IL-2. I sin tur berodde detta pa att IL-2 genen, som styr IL-2 produktionen, aktiveras samre jamfort med da T cellerna aktiveras av APC med CD80. IL-2 genen binder transkriptionsfaktorer AP-1 och NF-kB, vilka aktiverar till produktion av IL-2. CD80 aktivering inducerar hogre nivaer av AP-1 and NF-kB an CD86. Hogre nivaer av dessa transkriptionsfaktorer ger hogre IL-2 produktion. Slutligen i det sista arbetet, studerar vi hur T celler inaktiveras. Den negativa receptorn CD152 pa T celler involveras. CD152 binder till CD86 och/eller CD80 pa APC och inaktiverar T cellens formaga att producera IL-2. Vi visade att avstangd IL-2 produktion berodde pa att T cellen inte aktiverade till produktion av AP-1 respektive NF-kB och darmed inte heller till IL-2 produktion. Sammanfattningsvis har vara studier bidragit till okad forstaelsen kring betydelsen av effektiv MHC bindning av antigen till APC, samt hur olika costimulerande receptor hjalper till i aktiverings eller inaktiverings processen av T celler. Okade kunskaper om vad som hander vid motet mellan APC och T cell kan mojliggora utveckling av nya lakemedel mot sjukdomar som cancer, diabetes och multiple sclerosis. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
https://lup.lub.lu.se/record/40425
- author
- Olsson, Christina LU
- supervisor
- opponent
-
- Professor Lane, Peter
- organization
- publishing date
- 2000
- type
- Thesis
- publication status
- published
- subject
- keywords
- Immunologi, transplantation, serology, CD28, costimulation, CD152, IL-2, NF-kB, AP-1, superantigen, Immunology, T cell, serologi
- pages
- 106 pages
- publisher
- Christina Olsson, Broddarp 7, 235 94 Vellinge,
- defense location
- Rune Grubb-salen, Immunbiologi, BMC
- defense date
- 2000-05-06 10:15:00
- external identifiers
-
- other:ISRN: LUMEDW/MECAM--00/1045--SE
- ISBN
- ISBN 91-628-4102-5
- language
- English
- LU publication?
- yes
- id
- 0a1ad772-cf12-4d91-ba65-7a364ad4ce7e (old id 40425)
- date added to LUP
- 2016-04-04 12:13:31
- date last changed
- 2018-11-21 21:09:44
@phdthesis{0a1ad772-cf12-4d91-ba65-7a364ad4ce7e,
abstract = {{T cell activation requires the combination of antigen in the context of MHC and costimulatory molecules to induce a functional immune response. For our studies, we primarily utilized superantigens (SAg) that bind MHC class II molecules as first signal. Mutations in the SAg MHC class II a-chain binding site reduced the number of responding T cells expressing particular TCR Vb chains, whereas mutation in the SAg MHC class b-chain binding site reduced mitogenicity rather than not TCR Vb specificity. SAg-mediated activation of T cells is equally dependent on costimulatory molecules as activation with antigen fragments in the context of MHC. The costimulatory ligand CD86 together with SAg mediated activation, induced lower transcriptional activity of AP-1 and NF-kB transcription factors, whereas the transcriptional activity of these elements are substantially enhanced in the presence of SAg and CD80. We have suggested that CD86 is important in initial autocrine IL-2 production, whereas CD80 is more important for a paracrine IL-2 production for prolongation of the immune response. The T cell receptor CD152 (CTLA-4) is critical for downregulation of T cell activation. We showed that CD152 induced termination is due to strongly suppressed levels of NF-kB and AP-1, as well as to reduced phosphorylation of IkB-k. Inhibition by CD152 co-ligation could be demonstrated only in the presence of co-ligated CD28, which suggests that the main function of CD152 is suppression of the T cell response by modulating the CD28 signalling pathway.}},
author = {{Olsson, Christina}},
isbn = {{ISBN 91-628-4102-5}},
keywords = {{Immunologi; transplantation; serology; CD28; costimulation; CD152; IL-2; NF-kB; AP-1; superantigen; Immunology; T cell; serologi}},
language = {{eng}},
publisher = {{Christina Olsson, Broddarp 7, 235 94 Vellinge,}},
school = {{Lund University}},
title = {{The ups and downs of T cells The role of costimulatory molecules in the modulation of T cell responses}},
year = {{2000}},
}