Molecular Epidemiology of Breast Cancer

Abstract

Hereditary breast cancer constitutes a considerable fraction of the total number of breast cancer cases occurring each year. Up until recently very few breast cancer predisposing genes were known, but many new common polymorphisms contributing to increased cancer susceptibility are continuously being identified.



This thesis has focused on familial breast cancer and identifying as well as investigating common low-penetrant polymorphisms contributing to breast cancer risk. We hypothesized that since methylation of the promoter region is a common phenomenon of tumour suppressor genes, turning them off. Inherited methylation potential, in the form of common CpG-SNPs, might affect cancer risk. We conducted a large study in five different independent population cohorts (comprising totally >3000 cases) to test this hypothesis in genes previously implicated either in breast cancer or methylation. In this study we were able to identify one SNP possibly associated with breast cancer in the ESR1 gene.



We also examined previously identified common variants affecting breast cancer risk by replicating them in the same five cohorts and examining how the risk increased with increasing number of risk-alleles. A highly significant increasing trend was seen (p=9.3x10-26). Based on comparisons with other replication studies using different study designs we concluded that the addition of SNPs from the two, highly replicated, loci FGFR2 and TOX3 could add information to screening of high risk families.



Possible interactions between common genetic variants and established environmental or phenotypic risk factors for breast cancer were examined in two different studies comprising 2063 and 728 breast cancer cases respectively. The significant findings from these two studies were few and may be contributed to coincidence.



In summary we found that methylation potential might be a factor worth considering when searching for SNPs implicated in cancer risk and that common low-penetrant variants contribute to breast cancer risk with the risk increasing substantially with increasing number of risk alleles. To further evaluate possible interactions between common variants and environmental risk factors very large cohorts will be needed.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen i världen bland kvinnor och bara i Sverige insjuknar varje år runt 7000 personer. Vi vet att omkring 10-15% av fallen troligen beror på ärftliga faktorer och det har under senare tid gjorts stora insatser för att klargöra exakt vilka arvsanlag som har betydelse för utveckling av sjukdomen. Under början av 90-talet identifierades två anlag (Bröstcancergen 1 och 2), som båda medför stor risk att drabbas av bröstcancer. Fortfarande står dock majoriteten av all ärftlig bröstcancer utan förklaring. Det man vet är att vissa familjer har en ökad benägenhet att drabbas.



De flesta är nu överens om att orsaken till många fall av ärftlig bröstcancer inte står att finna i några få arvsanlag som ger väldigt hög risk utan istället i flera anlag som bara ökar risken med ett fåtal procent. Det är kombinationen av många små riskökningar som tillsammans gör en person mer benägen att drabbas.



För att finna dessa anlag har forskare världen över använt sig av flera olika metoder, bland annat sökning i s.k. kandidatgener (dvs. anlag som man tror har betydelse för utvecklingen av cancer). Det har även utförts stora studier där man ”sökt igenom” all arvsmassa i cellerna efter skillnader mellan sjuka och friska kvinnor. Båda metoderna har gett resultat, men den senare har varit mest framgångsrik och har hittills identifierat drygt 20 nya platser i arvsmassan som tycks påverka cancerrisken. Nu vill många forskare gå vidare och lära sig mer om vad man funnit och vad de observerade skillnaderna mellan sjuka och friska har för praktiska betydelser.



Studierna i den här avhandlingen har haft som syfte att förbättra kunskaperna kring genetiska riskfaktorer för bröstcancer, dels genom att försöka finna nya faktorer, dels genom att bekräfta andras fynd. Arbetena har även försökt bringa klarhet i om och hur några av de ärftliga faktorerna samverkar med miljöfaktorer som längd, vikt, medicinering och barnafödande.



I arbete 1 försökte vi finna nya genetiska riskfaktorer för bröstcancer genom att leta efter en speciell sorts genetiska variationer (s.k. SNPar), som vi tror skulle kunna påverka på och avstängning av arvsanlagen. Vi använde en metod som bygger på hypotesen att vissa sorters SNPar är mer benägna än andra att förändra normala celler till cancerceller. Genom att fokusera på att leta efter just sådana SNPar i anlag som vi visste var viktiga för bröstkancerutveckling eller prognos identifierade vi en SNP i ett anlag till en receptor som känner igen hormonet östrogen, vilket man vet är starkt länkat till bröstcancerprognos. Vår förhoppning är att denna metod ska kunna användas inte bara på kandidatgener utan på hela arvsmassan.



I arbete 2 har vi undersökt vanliga SNPar med låga riskökningar funna i andra stora studier och testat om vi får samma resultat när dessa SNPar testas i populationer från norra Europa. Vi undersökte även hur risken att få bröstcancer ökar om man har många av dessa SNPar jämfört med om man bara har några få. Vi kom fram till att de flesta anlagen gick att hitta i vår studiepopulation samt att risken för bröstcancer ökar avsevärt ju fler av dessa SNPar man har. När vi jämförde vår studie med andra liknande fann vi att två SNPar hade återkommit i samtliga studier. Vi drog slutsatsen att man skulle kunna testa för dem inom familjer som tycks ha en hög benägenhet för ärftlig bröstcancer.



Inom arbete 3 och 4 analyserade vi möjliga interaktioner mellan de tidigare testade SNParna och flera vanliga etablerade riskfaktorer för bröstcancer. Vi tittade bland annat på om individer med vissa arvsanlag hade specifikt ökad risk att drabbas av bröstcancer när de var under hormonbehandling vid menopaus. Man vet sedan tidigare att denna behandling är starkt förknippad med hög bröstcancerrisk. Vi undersökte även hur ålder vid första graviditet samt antal barn i kombination med de olika SNParna påverkar bröstcancerrisken. I ingen av dessa studier fann vi några interaktioner av hög signifikans. I andra studier där man undersökt liknande interaktioner har man inte heller funnit något som tyder på starka samband mellan genotyp och etablerade riskfaktorer. Detta trots att man tidigare trott att sådana samband borde ligga bakom en stor del av de hittills oförklarade ärftliga bröstcancerfallen. Det är möjligt att interaktioner mellan miljö och arvsmassa är betydligt mer komplexa än man tidigare trott samt att vi och andra använt för små studiebaser för att kunna hitta några samband.



Sammanfattningsvis kan man säga att studierna i denna avhandling bidragit till vår förståelse av hur vanliga genetiska variationer (SNPar) påverkar risken att insjukna i bröstcancer samt belyst svårigheten med att fastställa samband mellan miljörelaterade och ärftliga riskfaktorer.

• author: Harlid, Sophia
• supervisor: Joyce Carlson; Joakim Dillner; Jonas Manjer
• opponent: Professor Hall, Per, Institutionen för medisinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska institutet, Stockholm
• organization: Clinical Microbiology, Malmö (research group); EpiHealth: Epidemiology for Health; BioCARE: Biomarkers in Cancer Medicine improving Health Care, Education and Innovation
• publishing date: 2011
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Clinical Medicine
• keywords: Breast Cancer, Heritability, Methylation potential, CpG-SNPs, Common variants, Gene-environment interactions
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2011:33
• pages: 140 pages
• defense location: Patologiska Institutionens Föreläsningssal, ingång 78, Skånes universitetssjukhus, Malmö
• defense date: 2011-04-29 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 987-91-86671-81-5
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 0c39c586-6e33-4ccf-8c4b-70cce6544ba5 (old id 1890327)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:02:43
• date last changed: 2019-05-21 21:08:50