Gastroesophageal reflux disease - complications and prognostic aspects

Abstract

This thesis investigates several aspects on gastroesophageal reflux disease (GERD) and associated complications as Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma.

I. To clarify the natural course of GERD, a pH-metry verified cohort was re-evaluated after 20 years. The course of GERD may well be progressive. A statement based on the evidence that reflux induced complications as esophagitis and Barrett’s esophagus increased significantly.

II. A myotomised achalasia with an abolished antireflux barrier (upon an aperistaltic esophagus), creates an unrestrained gastroesophageal reflux and can therefore be regarded as an end-stage reflux disease. This clinical trial was to compare the long-term outcome for patients with an end-stage reflux disease (achalasia) who underwent Heller’s esophagomyotomy with or without an additional Nissen fundoplication. Heller’s esophagomyotomy induces advanced reflux. The complications induced by reflux and the need for acid suppressants can successfully be eliminated by an additional antireflux repair.

III. Defective mismatch repair (MMR) is the cause of microsatellite instability pathway and specifically associated with the hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome. MMR expression was evaluated in Barrett’s adenocarcinomas. An association between HNPCC and Barrett’s adenocarcinoma may exist, although probably without clinical significance.

IV. Increased understanding of the molecular processes associated with Barrett’s carcinogenesis may be beneficial for early tumor detection, refined diagnosis and for improved prognostication. Immunohistochemical staining was applied for tumor markers in order to evaluate their prognostic importance in Barrett’s adenocarcinomas. Reduced expression of E-cadherin was significantly associated with a more advanced tumor stage and was also shown to independently predict a poor prognosis.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

POPULÄRVETENSKAPLIG SAMMANFATTNING



Halsbränna och sura uppstötningar är vanliga åkommor i den svenska befolkningen där upp till 20 procent av de tillfrågade uppger sig ha besvär av dessa symtom varje vecka. Både halsbränna och sura uppstötningar anses vara symtom på att magsäcksinnehåll flödar tillbaka upp genom övre magmunnen till matstrupen sk gastroesofageal reflux. I magsäcken blandas födan med spjälkande vätskor såsom saltsyra samt vätska från tolvfingertarmen innehållande gallsyror samt bukspottkörtelsekret. Denna ”magvätska” sk refluxat kan skada matstrupens slemhinna och åstadkomma en inflammation synlig med gastroskopi (kikarundersökning av matstrupe, magsäck och tolvfingertarm). Reflux förekommer normalt efter måltid samt vid fysisk aktivitet utan att detta ger skadliga effekter på matstrupens slemhinna. Episoder av reflux är normalt kortvarigt och då förs refluxatet åter ned till magsäcken av matstrupens muskelfunktion. Skada på slemhinnan kan ske om graden av reflux ökar samt om matstrupens skyddsfaktorer sviktar.

Den förstahands undersökning som är enklast och ger mest information vid utredning av patienter med gastroesofageal reflux sjukdom är gastroskopi. De patienter med symtom av halsbränna och sura uppstötningar men där man inte ser en inflammation i matstrupen vid gastroskopi benämns endoskopinegativ refluxsjukdom. Denna grupp utgör större delen av de patienter med gastroesofageal reflux sjukdom som kommer till undersökning. En annan etablerad metod för analys av till vilken grad reflux sker är 24-tim ambulatorisk pH mätning då man mäter pH nivåer samt refluxmönster i nedre delen av matstrupen. Det finns idag ingen exakt definition av gastroesofageal reflux sjukdom då gränsen mellan friskt och sjukt är diffus. Svårighetsgraden av gastroesofageal reflux sjukdom kan ej helt entydigt avgöras med hjälp av symtomutvärdering enbart. För att bättre värdera de defekter i skyddsmekanismerna som finns hos reflux patienter krävs ytterligare funktionstest av matstrupen. Gastroskopi som påvisar slemhinneskador, tryckmätning som utvärderar funktionen av nedre matstrupssfinktern samt pH mätning som speglar graden av reflux är alla viktiga komplement för att utvärdera effekterna och graden av reflux. Symtom- och hälsoutvärdering enligt standardiserade validerade metoder är viktiga instrument för att värdera patienters lidande. Då ges möjlighet till att korrelera symtom med objektiva fynd, jämföra data med en matchad population från befolkningen samt även jämföra med andra patient grupper.

Gastroesofageal reflux är vanligt förekommande i befolkningen och denna grupp uppvisar ett brett spektrum av symtom och objektiva fynd. Hos de patienter där symtom endast inger misstanke om godartad reflux åkomma sker behandling med syrahämmande läkemedel innan ytterligare utredning påbörjats. Unga individer har oftast en god korrelation mellan symtom och graden av syraexposition i distala delen av matstrupen och därför har denna strategi blivit allt vanligare. Sjukdomen är kronisk och medicinering med syrahämmande läkemedel bör vara kontinuerlig för bästa effekt. Om den syrahämmande medicineringen tillfälligtvis upphör återfår de flesta patienter sina sjukdomssymtom. Patienter med gastroesofageal reflux sjukdom lider av flertalet negativt inverkande symtom vilket resulterar i nedsatt livskvalitet jämfört med resten av befolkningen. De patienter som ej svarar adekvat på syrahämmande behandling har traditionsmässigt blivit opererade med målsättningen att minska refluxsjukdomens effekter på matstrupens slemhinna. Det finns flertalet olika operationsmetoder beskrivna där man använder magsäcken för att minska mängden refluxat upp i matstrupen. Den mest omskrivna är en total fundoplikation enligt Nissen. Då drages magsäckens övre del runt om nedre delen av matstrupen så den omsluter denne 360 grader med god syrakontroll i distala delen av matstrupen som följd. Vid långtids uppföljning av denna operationstyp har det framkommit att den inte uppfyller de krav på fortsatt god reflux och symtomkontroll som vara avsedd från början.

Gastroesofageal reflux sjukdom är en kronisk sjukdom som kan vara symtomgivande över decennier. När den är långvarig och svår kan den ge upphov till komplikationer i form av inflammation och ytliga sår i slemhinnan (esofagit), förträngningar (strikturer), eroderade hål i slemhinnan (ulcerationer), förändrad cellstruktur (metaplasi) samt även en viss form av matstrupscancer (adenocarcinom). Långvarig kronisk reflux av magsyra kan inducera en förändring i matstrupens normala skivepitel beklädda slemhinna så att en ny slemhinna som bättre motstår påfrestningarna av refluxatet uppstår. Denna omvandling resulterar i en ny cellstruktur som liknar tarmslemhinnans rudimentära körtelepitel och benämns intestinal metaplasi. Den nya laxrosa-färgade slemhinnan kan identifieras via gastroskopet och benämns Barrett’s esophagus. Diagnosen verifieras med hjälp av ett taget vävnadsprov och efterföljande mikroskopisk analys. Barrett’s esophagus har tilldragit sig ett visst intresse pga sambandet mellan kronisk reflux, uppkomst av Barrett’s esofagus samt matstrupscancer (adenocarcinom). Den mest allvarliga komplikation till gastroesofageal reflux sjukdom som kan uppstå är utveckling av cancer i en Barrett slemhinna. Denna cancerform är ovanlig men den är en av de cancerformer som ökar mest i västvärlden idag. Utbredningen av den förändrade slemhinnan (Barrett’s esophagus) är klart associerad till svårighetsgraden av refluxsjukdomen. Välkänt är att desto mer nedsatt funktion av övre magmun och matstrupe innebär desto sämre skydd mot reflux. Mer surt refluxat påverkar matstrupen negativt och driver utvecklingen mot slemhinneförändring och utveckling av Barrett’s esophagus.

Utveckling av matstrupsslemhinnan från skivepitel till metaplastiskt körtelepitel till cancer föregås av genetiska och molekylära förändringar som är iakttagbara. Adenocarcinom i esofagus (Barrett’s cancer) karakteriseras av en ansamling av genetiska avvikelser i tumörcellerna. De flesta gastrointestinala maligniteter utvecklas via genetiska förändringar i tumör supressor gener och oncogener, men i 15-20% av dessa (speciellt ventrikelcancer, tunntarmscancer och coloncancer) utvecklas tumörerna pga en defekt DNA-reparation, sk mismatch-repair (MMR). Dessa defekter karakteriserar också specifikt tumörer som uppkommer inom det ärftliga cancersyndromet hereditär nonpolyposis colorektal cancer (HNPCC). MMR defekterna ger tumörer med sk mikrosatellitinstabilitet (MSI) och immunhistokemisk förlust av MMR proteinuttryck. Vi har undersökt huruvida mismatch-repair (MMR) defekter är en tumörbiologisk mekanism som förekommer i Barrett’s cancer.

Den ökande incidensen av adenocarcinom i esofagus (Barrett’s cancer) och dess dåliga prognos gör att tidig diagnostik och förbättrad prognostik är centralt. Idag får majoriteten av patienterna diagnosen sent i förloppet med 5-års överlevnad på endast 10-20%. Endoskopisk övervakning (”surveillance”) har rekommenderats för patienter med Barrett’s metaplasi pga ökad risk för utveckling av adenocarcinom, vilket inträffar hos ca 0.4% årligen. Histopatologisk analys med detektion av höggradig dysplasi är för närvarande den bästa metoden att evaluera risk för cancerutveckling i den premaligna fasen av Barrett’s esofagus. Reproducerbarheten att identifiera höggradig dysplasi är suboptimal vilket pekar mot att nya riskprediktorer måste hittas. Förbättrad prognostik skulle möjliggöra identifiering av högriskpatienter som skall erbjudas neoadjuvant eller adjuvant terapi. Genetiska förändringar styr dysplasi-cancerutvecklingen, men ännu har ingen tumörmarkör överlägsen histopatologisk bedömning identifierats. Förändringar i expression av biomarkörer såsom markörerna Ki-67 (proliferationsmarkör), p53 (”guardian of the genome”), β-catenin, och E-cadherin (cell adhesions molekyler) är välkända vid tumörutveckling av Barrett’s esofagus, varför vi utvärderat deras prognostiska värde i Barrett’s adenocarcinom.

Vi har i flera studier analyserat gastroesofageal refluxsjukdom och dess komplikationer ur både genetisk och klinisk synvinkel.









Arbete I



Inriktar sig på att bibringa information om ”naturalförloppet” av konservativt behandlad gastroesofageal reflux sjukdom (GERD).

Alla konsekutivt remitterade patienter för mild till måttlig GERD från 1984 till 1988 med patologisk 24h pH-mätning mellan 3.8% till 10% av dygnet utvaldes för vidare uppföljning. Totalt utvärderades 40 patienter med gastroskopi, tryckmätning, 24-tim pH-mätning, Helicobacter pylori test samt symtomformulär. Inflammation i matstrupen (esofagit) sågs hos 16/40 (40%) vid undersökning på 80-talet och detta ökade till 29/40 (72.5%) vid år 2007/2008. En stor andel av de patienter med non-erosiv GERD visade sig inneha hög frekvens av bakterien H. pylori samt kronisk inflammation i nedre delen av magsäcken. Detta intressanta fynd stärker tesen om att bakterien H. pylori ger minskad syraproduktion i magsäcken och så även minskad sur reflux. Under observationstiden på cirka 20 år så ses trender mot ökad användning av syrahämmande medicin och detta till trots även en ökad andel patienter med inflammation i matstrupen vilket kan tolkas härröra till att GERD är en progressiv sjukdom. Däremot ses ingen tydlig försämring angående resultat från tryckmätning och 24-tim pH-mätning vilket talar för att det är en i huvudsak relativt stabil kronisk sjukdom där långvarig syraexposition inte gav en successiv destruktion av nedre matstrupssfinktern. Ett antal utvalda symtomformulär utvärderade hälsorelaterad livskvalitet och dessa visar att GERD patienter lider av sin sjukdom med generellt sämre utfall på dessa skattningsskalor än en justerad normalpopulation.



Konklusion

• Gastroesofageal reflux sjukdom är inte entydigt men möjligen en progressiv sjukdom. Efter 20 års tid lider en stor del av kohorten av reflux symptom samt uppvisar endoskopisk progression, däremot ses ingen signifikant försämring av manometri- och mestadels av pH-data. Helicobacter pylori infektion var inverst associerad med erosiv esofagit och detta stärker hypotesen att H. pylori kolonisering är en protektiv faktor mot gastroesofageal reflux sjukdom.



Arbete II



Denna studie inriktar sig på att undersöka gastroesofageal reflux i dess mest allvarliga form, reflux relaterade komplikationer samt hur man med kirurgisk teknik kan förhindra svår reflux. Patienter med matstrupssjukdomen akalasi har en svår motorikrubbning utan adekvat peristaltik samt kontraherad icke funktionell nedre matstrupssfinkter. Traditionell kirurgisk behandling har varit inriktad på att enbart klyva den nedre esofagussfinktern sk Heller’s myotomi vilket resulterar i grav postoperativ gastroesofageal reflux. Postoperativt uppvisar patienter med akalasi kvarstående dålig tömningsfunktion av matstrupen (motorikrubbning) samt en obefintlig nedre matstrupssfinkter (myotomiserad) vilket ger en närmast optimal vetenskaplig modell för att utvärdera total ohämmad reflux, dess komplikationer samt tillgängliga kirurgiska behandlingsmöjligheter (antireflux kirurgi). Arbetet utvärderar patienter som blivit opererade för akalasi med myotomi av matstrupen med/utan efterföljande antireflux åtgärd. Hur påverkas matstrupsslemhinnan av grav postoperativ gastroesofageal reflux hos patienter med enbart myotomi? Ger kombinerad myotomi och fundoplikation refluxskydd samt effektiv esofagustömning?

Detta är en prospektivt randomiserad studie där patienter med akalasi konsekutivt opererade från 1984 till 1995 utvärderades. Totalt 20 patienter inkluderades, där 10 patienter genomgick Heller’s myotomi samt 10 Heller’s myotomi med tillägg av en Nissen fundoplikation. Långtids uppföljning bestod av pH-registrering, manometri, gastroskopi och symtomutvärdering. Studien visar att patienter utan antireflux åtgärd har sur reflux i större omfattning och utvecklar Barrett’s esophagus i högre grad.



Konklusion

• Patienter som genomgick enbart esofageal myotomi uppvisade besvärande behandlingskrävande gastroesofageal reflux samt även uppkomst av Barrett’s esofagus. Vilket tolkas vara ett uppenbart bevis för att gastroesofageal reflux driver utvecklingen av metaplastisk slemhinna i matstrupen.

• Tillägg av en antireflux åtgärd enligt Nissen (360 graders fundoplikation) är en säker metod för att lindra refluxsjukdomens symtom och utveckling. Studien inkluderade en liten population patienter, men detta till trots, uppvisar patienter med genomgången transabdominell Heller’s esofagomyotomi kombinerad med en fluffig Nissen fundoplikation en väl tillfredsställande sväljningsfunktion. Tillägg av en full 360 graders fundoplikation enligt Nissen återställer sväljningsfunktionen, eliminerar gastroesofageal reflux utan att addera dysfagi och kan mycket väl anläggas vid en svår gastroesofageal reflux sjukdom där nedsatt peristaltik i esofagus uppmätts.



Arbete III



Vi har undersökt huruvida mismatch-repair (MMR) defekter är en tumörbiologisk mekanism som förekommer i Barrett’s cancer?

Studien inkluderade 59 konsekutiva patienter opererade vid kirurgkliniken i Lund 1989 till 2001 pga Barrett’s cancer. Paraffininbäddade tumörklossar identifierades och nya snitt färgades med hematoxylin & eosin samt immunhistokemiskt för de två MMR proteinerna MLH1 och MSH2. Positiv färgning angående MLH1 och MSH2 definierades som en tydlig kärnfärgning i neoplastiska celler. Tumörceller utan kärnfärgning i närvaro av färgning av stroma, epiteliala celler etc klassificerades som förlust av sitt genuttryck MLH1 och MSH2. Tumörer med immunhistokemisk förlust analyserades vidare med PCR och fragmentanalys för identifiering av mikrosatellit instabilitet (MSI). I 2/59 tumörer identifierades i tumörcellerna förlust av MMR proteinuttryck; en tumör visade avsaknad av proteinet MLH1 och den andra av MSH2. Båda tumörerna uppvisade en utbredd genetisk instabilitet förenligt med MSI. Vid undersökning av hereditet för ovanstående patienter så framkommer utbredd tumörsjukdom hos närmaste anhöriga hos patienten med förlust av MSH2 men ej till den grad att HNPCC kriterierna uppfylls. Tumören med förlust av MLH1 uttryck ter sig vara sporadiskt uppkommen.



Konklusion

• Defekt DNA-reparation förekommer som tumörbiologisk mekanism i Barrett’s cancer med i lägre grad (2/59 tumörer) än i andra typer av gastrointestinala tumörer. Det är därmed osannolikt att denna mekanism kommer få klinisk prognostisk betydelse i Barrett’s cancer.

• Genen MSH2 som i övrig gastrointestinal cancer endast inaktiveras vid ärftlig cancer engagerades i ett av våra fall. Fynden indikerar att Barrett’s cancer i vissa fall skulle kunna uppkomma som led i det ärftliga cancersyndromet HNPCC. Det är därför, i Barrett’s cancer liksom i annan gastrointestinal cancer, av stor vikt att ta upp en familjeanamnes avseende cancer för att identifiera HNPCC-familjer och genom kontroller förebygga nya tumörfall.





Arbete IV



Vi har undersökt huruvida tumörbiologiska markörer har prognostiskt värde vid Barrett’s cancer?

Studien inkluderade 59 konsekutiva patienter opererade vid kirurgkliniken i Lund 1989 till 2001 pga Barrett’s cancer. Paraffininbäddade tumörklossar identifierades och nya snitt färgades immunhistokemiskt med markörerna Ki-67 (proliferationsmarkör), p53 (”guardian of the genome”), β-catenin, och E-cadherin (cell adhesions molekyler). Materialet enligt postoperativ pTNM klassificering var 8% stadium 0, 25% i stadium I, 29% i stadium II, 36% i stadium III, och 2% i stadium IV. Resultatet visade att förlust av membranös E-cadherinfärgning identifierades i 44/59 (75%) tumörer och var en oberoende prediktor för sämre prognos i multivariat analys (HR 3.3, p=0.05). Förlust av E-cadherin expression korrelerade med stadium där 20% av tumörerna visade reducerad/förlust av färgning i stadium 0, 53% i stadium I, 82% i stadium II och 95% i stadium III-IV. En liten grupp av tumörer (9/59=15%) med låga nivåer (<10%) av Ki-67 färgning visade en sämre prognos (HR 3.2, p<0.01), medan immunfärgning för p53 och β-catenin inte visade ingen korrelation till prognos. 5-årsöverlevnad för patienter med kvarvarande E-cadherin färgning var 80% jämfört med patienter vars tumörer innehar reducerad/förlust av E-cadherin färgning då 40% ses.



Konklusion

• Nedreglering av E-cadherin korrelerar med avancerat tumörstadium och sämre långtidsöverlevnad vid cancer i Barrett’s esofagus.

• Förändrad/defekt cell adhesion har visats vara en tidig händelse vid tumörutveckling i Barrett’s esofagus.

• Nedreglering av E-cadherin har prognostisk betydelse, vilket indikerar att det kan vara ett viktigt område för framtidens målinriktade terapier vid Barrett’s adenocarcinom.

• author: Falkenback, Dan
• supervisor: Jan Johansson; Mef Nilbert
• opponent: MD, PhD Ramel, Stig, Karolinska Sjukhuset, Stockholm
• organization: Surgery (Lund); EpiHealth: Epidemiology for Health
• publishing date: 2010
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Surgery
• keywords: Gastroesophageal reflux disease, Barrett's esophagus, natural course, GERD, Adenocarcinoma, prognosis, biomarkers
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2010:33
• pages: 162 pages
• defense location: Sal F2, Lund University Hospital, Lund
• defense date: 2010-04-23 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86443-48-1
• language: English
• LU publication?: yes
• id: e5ee08c2-0302-40b1-a610-0c21f68810eb (old id 1566579)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:48:51
• date last changed: 2023-04-18 20:06:51