Reproductive function in male childhood cancer survivors

Abstract

Childhood cancer (CC) survival rate has increased over the last couple of decades, today approaching 80%. Therefore more attention has been paid to late effects. One important issue for CC survivors (CCS) is impaired reproductive function. CC per se and/or its treatment can impair the reproductive ability by affecting sperm production, as well as by damaging sperm DNA. This is a matter of concern, since subsequent use of assisted reproduction can cause transmission of genetic abnormalities to the offspring. Another, relatively uncovered issue is the question of androgen deficiency in CCS. To improve the counselling and management of CCS, the aim of this thesis was to investigate reproductive function in a group of male CCS (n=151). The specific aims were:

• to investigate the magnitude of risk for hypogonadism in relation to diagnosis- and treatment;

• to determine to which extent CC treatment is associated with the risk of azoospermia and to whether genetic polymorphisms, hormonal levels and ⁄ or testicular size could predict its risk;

• to assess the impact of the disease, or the treatment, on sperm DNA integrity.

We found that:

• hypogonadism was almost 7 times more common in CCS than in controls, which should be acknowledged in the long-term follow up of CCS. None of the clinical predictors, except hormone analysis was sufficiently reliable in diagnosing androgen deficiency;

• most childhood cancer diagnoses are associated with an increased risk of azoospermia, especially in CCS receiving testicular irradiation, high doses of alkylating drugs, and other types of cytotoxic treatment, if combined with irradiation. Inhibin B, FSH and testicular volume can, to a limited degree be used as predictors for the risk of azoospermia;

• sperm DNA integrity is slightly impaired in CCS, not treated with chemotherapy. This sperm DNA damage may be associated with the disease per se rather than the treatment and may have negative consequences in relation to fertility and health of the offspring;

• a genetic variant of the Estrogen Receptor α was associated with an increased risk of azoospermia, a finding demonstrating the potential of genetic analysis in future selection of boys to whom preservation of testicular tissue prior to cancer therapy should be offered.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Populärvetenskaplig sammanfattning



Målet med denna avhandling var att undersöka hur cancersjukdomar i barndomen och behandlingen av dessa påverkar olika aspekter av fortplantningsförmågan i vuxen ålder. Glädjande nog har andelen patienter som överlever cancer i barndomen de senaste decennierna ökat stadigt till nivåer som idag ligger på nästan 80%. Ökad överlevnad medför att vi får fler barncancerpatienter som uppnår vuxen ålder och minst en på tusen av alla män har fått behandling för någon form av cancersjukdom som barn. Det är därför viktigt att fokusera på långtidseffekter av behandlingen och livskvaliteten hos dem som har botats från cancer.

Då jag påbörjade arbetet med denna avhandling fanns det ingen, eller begränsad, information om i vilken utsträckning barnonkologisk behandling påverkar testosteronbrist i vuxen ålder och det fanns inga kliniska riktlinjer för uppföljning av dessa patienter. Vidare fanns det inga direkta kliniska markörer för azoospermi (avsaknad av spermier i ejakulatet) hos barncanceröverlevare. Det fanns endast en studie på hur barncancerbehandling påverkar spermiernas DNA och den var på ett starkt begränsat antal patienter. Detta arbete visar att behandling med cytostatika och strålning kan ha en negativ effekt på testiklarnas funktion. Denna typ av information är användbar vid uppföljning och rådgivning till denna patientgrupp, eftersom barncanceröverlevare alltså löper risk att drabbas av brist på manligt könshormon - testosteronbrist (hypogonadism), vilket kan leda till nedsatt libido (sexlust), benskörhet, depression och rubbad ämnesomsättning med påföljande risk för att utveckla metabola syndromet, typ 2 diabetes samt kardiovaskulära sjukdomar.

Resultaten från denna studie visar att hypogonadism är nästan sju gånger så vanligt bland barncanceröverlevare än hos en kontrollgrupp. Vidare noterades att en sammanlagd (hö + vä) testikelvolym ≤ 24 ml innebar en mer än 30-falt ökad risk för hypogonadism.



Hos vissa män slås också spermieproduktionen ut helt och deras enda chans att bli biologiska pappor är om man frusit ner spermier före behandlingsstarten. Dessvärre finns ju inte denna möjlighet för pojkar som inte kommit i puberteten vid behandlingens start. För denna patientgrupp finns i nuläget endast metoder till assisterad befruktning som fortfarande är experimentella och därför har dessa individer en påtagligt ökad risk att inte kunna få biologiska barn.

De flesta diagnosgrupper bland barncanceröverlevarna var associerade med en ökad risk för azoospermi, framför allt hos dem som behandlats med bestrålning av testiklarna, höga doser av en särskild typ av cytostatika, så kallade alkylerare, samt övrig cytostatika i kombination med strålbehandling.

Hos de flesta fullvuxna återkommer spermieproduktionen en tid efter cancerbehandlingen, men den kan vara försämrad avseende spermieantal och kvalitet. Kvaliteten kan bland annat gälla spermiernas rörlighet, men även skador på spermiernas arvsmassa (DNA) kan förekomma. Vi fann att DNA-skador i spermier är vanligare bland barncanceröverlevare som inte behandlats med cytostatika, vilket kan bero på sjukdomen i sig, snarare än behandlingen, alternativt beroende på att cytostatikan ”rensar bort” de spermier som har defekter eftersom de inte kan motstå den celldödande effekten lika effektivt.

Lågt antal spermier samt ökad förekomst av DNA-skador i dessa kan avhjälpas med så kallad assisterad befruktning (ART). Den mest avancerade varianten av ART är intracytoplasmic sperm injection (ICSI), vid vilken man injicerar en spermie in i en äggcell. Med ICSI kringgår man flera av de naturliga selektionsmekanismer som är avsedda att förhindra defekter vid fortplantning. Även om det aldrig har påvisats, finns det en risk att DNA-skador i spermier medför en ökad förekomst av sjukdomar hos den cancerbehandlades barn såväl efter naturlig som efter assisterad befruktning.



Patienter påverkas i olika grad av den givna behandlingen – hos vissa slås spermieproduktionen helt ut under många år eller permanent och hos andra ses i stort sett ingen påverkan på spermieproduktionen. Man kan använda två hormoner, Inhibin B och FSH (Follikelstimulerande hormon), samt mäta testikelvolym för att förutsäga risken för azoospermi hos barncanceröverlevare. Det är också möjligt att denna skillnad har att göra med genetiska olikheter mellan individerna. Detta arbete visar, att de barncanceröverlevare som har en specifik genetisk variant i östrogenreceptor-α, hade en ökad risk för azoospermi, särskilt om de fått behandling med alkylerare. Detta är viktig information eftersom man i framtiden kanske kan använda detta som markör för att frysa ner testikelvävnad hos de patienter som löper störst risk att bli sterila av sin behandling.

• author: Romerius, Patrik
• supervisor: Aleksander Giwercman; Yvonne Giwercman; Christian Moëll
• opponent: Professor Juul, Anders, Department of Growth and Reproduction, Rigshospitalet, Copenhagen Ø, Denmark
• organization: Reproductive medicine, Malmö (research group)
• publishing date: 2010
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Obstetrics, Gynecology and Reproductive Medicine
• keywords: Childhood Cancer SurvivorsFertilityHypogonadismSperm DNA IntegrityAzoospermiaEstrogen Receptor alpha polymorphism
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2010:70
• pages: 137 pages
• defense location: Jubileums-aulan, MFC, Entrance 59, Skåne University Hospital, Malmö
• defense date: 2010-06-04 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86443-86-3
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 2a910228-7a0a-415d-ba9b-9b2786b93fc8 (old id 1600624)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:28:27
• date last changed: 2023-04-18 20:14:06