SOX11 as a Cancer Biomarker - Expression and Regulatory Studies in B-cell Lymphomas and Ovarian Cancer

Abstract

It is estimated that one third of all people in Sweden will be diagnosed with cancer during their lifetime. The outcome for a specific patient is related to early and correct diagnosis, and prediction of effective treatment regimens. Biomarkers are molecules that can aid the clinician in such decisions regarding diagnosis, prognosis and therapy.



In this thesis, based on five original papers, the role of SOX11 as a novel diagnostic biomarker in MCL and prognostic biomarker in ovarian cancer is presented. In addition, it is demonstrated how antibodies against such cancer biomarkers, including SOX11, are generated and used in various applications.



Expression of SOX11 in MCL is herein shown to be independent of Cyclin D1 and able to distinguish MCL from common morphological simulators. Furthermore, the prognostic relevance of SOX11 also for non-haematological disease is confirmed as expression of SOX11 in high-grade ovarian cancer relates to survival. The functional role for SOX11 is further demonstrated for expressing malignancies, as it appears to be a negative regulator of cellular growth in vitro, possibly by inducing expression of tumour suppressors.



An example of the underlying regulatory mechanism for SOX11 expression in cancer is provided as the methylation status of its CpG promoter correlates to expression in lymphomas and ovarian cancers. DNA hyper methylation commonly represses genes in neoplastic cells and has the potential to be detected in blood as a diagnostic test of methylated malignancies.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Arbetet i denna avhandling har lett till en ökad förståelse av proteinet SOX11:as roll som biomarkör för äggstockscancer och B-cells-lymfom vilket förhoppningsvis kommer att resultera i enklare diagnos, bättre prognostik samt eventuellt nya terapier för dessa cancertyper.



Var tredje person i Sverige beräknas få en cancerdiagnos någon gång i livet och statistiken är liknande i resten av världen. Chanserna för en god prognos med lång överlevnad innefattar en tidig och korrekt diagnos följt av korrekt och effektiv terapi. För att fatta beslut tar läkaren hänsyn till olika biologiska faktorer som fungerar som kännetecken för vilken typ av cancer det är, hur den troligtvis kommer att fortskrida samt hur den bör bekämpas. Sådana kännetecken kallas för biomarkörer. Förekomsten av dessa grundar sig i att det finns stora olikheter mellan cancer celler och normala celler. Utifrån sett är det två stora skillnader. Dels att cancerceller växer ohämmat vilket ger upphov till tumörer som vid tillräcklig storlek påverkar funktionen av närliggande organ, och dels att maligna (sjuka) celler har egenskaper som gör att de kan sprida sig och bilda tumörer på nya platser i kroppen (metastaser). Det finns även stora skillnader mellan olika cancertyper. Vissa sorter är mer aggressiva än andra och det är viktigt att urskilja dessa eftersom sådana patienter behöver en mer offensiv terapi, som till exempel höga doser cellgifter. Samtidigt vill man inte ge patienter skadlig medicinering om de inte har nytta av behandlingen. Skillnaderna mellan olika typer av cancer är även tydliga på ett molekylärbiologiskt plan. Vanliga biomarkörer är därför cancerspecifika mutationer i DNA samt förekomsten eller avsaknad av ett visst protein. Forskningen som denna avhandling bygger på visar att proteinet SOX11 kan fungera som en biomarkör för B-cellslymfom och äggstockscancer.



SOX11 har vanligtvis en huvudroll i bildandet av organ och det centrala nervsystemet hos foster, samt i utvecklingen av hjärnceller hos vuxna. Man vet inte exakt vilken funktion proteinet har, mer än att det är en så kallad transkriptionsfaktor som genom att binda till DNA och rekrytera andra hjälparproteiner kan styra uttrycket av flera andra gener, kanske hundratals. I cancer är det vanligt att transkriptionsfaktorer har ett ändrat uttryck, det vill säga att de är fler eller färre än i en frisk cell. Vi och andra har sett att SOX11 förekommer i vissa typer av B-cellslymfom och i äggstockscancer, trots att de saknas i normala celler (Manuskript I). Vilken funktion SOX11 haft i utvecklingen av dessa typer av cancer har hittills varit okänd. Genom att använda olika genmanipuleringstekniker har vi visat att detta protein verkar fungera som en så kallad tumörsuppressor eftersom celldelningen/tillväxten minskar när man ökar nivåerna samt att celldelninen/tillväxten ökar när man tar bort SOX11 (Manuskript II och III). Genom att titta på vilka gener som uttrycks i de olika experimenten verkar det som att SOX11 reglerar tillväxt genom att hindra cellcykeln i en viss fas (Manuskript II). Att SOX11 inte finns i alla typer av äggstockscancer och B-cells-lymfom beror på att uttrycket av genen är nedtystad genom en kemisk modifiering av dess DNA (Manuskript II-IV). Att tysta ner en tumörsuppressor på detta sätt är vanligt förekommande i aggressiva cancerformer och ger cancercellen en överlevnadsfördel.



Att ha SOX11 är alltså en nackdel för cancercellen och därmed en fördel för patienten. Att detta stämmer visade vi hos patienter med äggstockscancer. De patienter, i vilkas tumörbiopsier SOX11 kunde detekteras, hade en bättre överlevnad än patienter utan SOX11 (Manuskript III). Våra resultat kan alltså användas inom kliniken för att bedöma prognosen för patienter med äggstockscancer. Upptäckten är också viktig eftersom den tyder på att SOX11 har en funktion för cancerns bakomliggande biologi, förmodligen tack vare sin huvudroll inom cellcykelsreglering.



För att vidare kunna undersöka funktionen av SOX11, och även andra potentiella biomarkörer, behövs reagens som kan binda dessa proteiner. Antikroppar har en unik förmåga att specifikt binda en målmolekyl och används därför flitigt inom både forskning och sjukvård. Forskare utnyttjar antikroppar för funktionella studier som ligger till grund för vår ökade kunskap om cancer och ger därmed möjlighet att designa nya läkemedel. Läkare har antikroppar mot olika biomarkörer till sin hjälp för att ställa rätt diagnos och det är alltmer vanligt att cancerläkemedel är baserat på antikroppar som likt målsökande robotar specifikt interagerar med och förstör cancerceller. Antikroppar produceras normalt av en typ av vita blodkroppar, B-celler, som ett försvar mot icke kroppsegna molekyler som virus och bakterier. Det finns även tekniker för att designa antikroppar utanför kroppen med hjälp av DNA-teknologi. I Manuskript V visar vi hur man med en sådan teknik kallad fag-display kan ta fram antikroppsfragment mot cancerassocierade biomarkörer, däribland SOX11. Vi visar att dessa kan användas i olika forskningsspecifika- och diagnostiska applikationer för att känna igen sin målmolekyl.

• author: Gustavsson, Elin
• supervisor: Sara Ek
• opponent: PhD MD Gronbaek, Kirsten, Department of Hematology, Rigshospitalet National University Hospital, Copenhagen, Denmark
• organization: Department of Immunotechnology; BioCARE: Biomarkers in Cancer Medicine improving Health Care, Education and Innovation
• publishing date: 2010
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Immunology in the medical area
• keywords: SOX11, B-cell lymphomas, DNA methylation, cancer biomarkers, ovarian cancer
• defense location: Lundmarksalen, Building Astronomi, Sölvegatan 27, Lund University Faculty of Engineering
• defense date: 2010-11-26 09:15:00
• ISBN: 978-91-7473-049-4
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 6b8d7a53-9d46-40ec-9351-eb2c70f90976 (old id 1711651)
• date added to LUP: 2016-04-04 14:24:53
• date last changed: 2023-04-18 18:01:28