Advanced

Genetic variants and the risk of type 2 diabetes

Jonsson, Anna LU (2011) In Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2011:16.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Diabetes är en folksjukdom som kännetecknas av förhöjda halter av glukos i blodet (hyperglykemi). Sockerarter i maten vi äter omvandlas till glukos, som i sin tur tar sig in i blodcirkulationen och distribueras till olika celler i kroppen. När blodsockernivån höjs utsöndras ett hormon, insulin, från β-cellerna i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln. Insulin stimulerar upptaget av glukos i cellerna som använder detta som energi. Mellan måltiderna reglerar hormonet glukagon blodsockernivån genom att frigöra glukos från levern och på så sätt hålla blodsockret på en normal nivå. Glukagon produceras av α-cellerna i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln. Om insulinsekretionen minskar eller... (More)
Popular Abstract in Swedish

Diabetes är en folksjukdom som kännetecknas av förhöjda halter av glukos i blodet (hyperglykemi). Sockerarter i maten vi äter omvandlas till glukos, som i sin tur tar sig in i blodcirkulationen och distribueras till olika celler i kroppen. När blodsockernivån höjs utsöndras ett hormon, insulin, från β-cellerna i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln. Insulin stimulerar upptaget av glukos i cellerna som använder detta som energi. Mellan måltiderna reglerar hormonet glukagon blodsockernivån genom att frigöra glukos från levern och på så sätt hålla blodsockret på en normal nivå. Glukagon produceras av α-cellerna i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln. Om insulinsekretionen minskar eller insulinets verkan blir mindre effektiv kan inte längre glukos tas upp av cellerna och ackumuleras i stället i blodet, vilket leder till en permanent förhöjd blodsockernivå.

Vid typ 2-diabets, tidigare även kallad åldersdiabetes, är insulinsekretionen ofta nedsatt medan glukagonproduktionen är ökad. Glukosupptaget i muskeln är också försämrat och leder till insulinresistens, vilket betyder att större mängder insulin än normalt behövs. Även glukosupptaget i fettvävnaden är försämrad samtidigt som produktionen av fettsyror ökar. I levern är insulinets hämmande effekt på glukosproduktionen försämrad. Alla dessa faktorer bidrar till att hyperglykemin förvärras.

Typ 2-diabetes, som är den absolut vanligaste formen av diabetes, ökar snabbt världen över och utgör därför en allvarlig börda för både den enskilde patienten och den allmänna sjukvården. Denna ökning beror på både genetiska och miljöbaserade faktorer. Att identifiera personer som löper en ökad risk att få typ 2-diabetes är en förutsättning för att kunna förebygga sjukdomen. Typ 2-diabetes är en ärftlig sjukdom. Risken för att barn till typ 2-diabetiker själva ska utveckla sjukdomen är cirka 40%, medan syskon till patienter med typ 2-diabetes har en trefaldigt ökad risk att insjukna jämfört med personer utan ärftlig belastning.

Vad förklarar den ärftliga risken för typ 2-diabetes? De genetiska faktorerna har hittills till stor del varit okända, men det rör sig sannolikt om ett antal variationer i flertalet gener som tillsammans och i kombination med omgivningsfaktorer ökar risken för sjukdomen. Flera stora genetiska studier för typ 2-diabetes där man undersöker hela arvsmassan på en gång, så kallade helgenomstudier, har nyligen genomförts i ett försök att identifiera dessa underliggande genetiska faktorer och bidra med nya mekanismer bakom sjukdomsutvecklingen.

Det övergripande målet med avhandlingen var att testa de genetiska variationernas förmåga att kunna förutsäga framtida utveckling av typ 2-diabetes samt att utvärdera deras effekt på mekanismerna i sjukdomsutvecklingen. I detta projekt utnyttjade och utökade vi informationen från befintliga helgenomstudier för att undersöka hur kända genetiska variationer förutsäger framtida typ 2-diabetes och påverkar insulinsekretion, insulinkänslighet och ö-cellsfunktionen. Vi presenterar även detaljerad mekanistisk information för två gener, KCNQ1 och PCSK2.

Genom att använda oss av stora prospektiva studier från Sverige och Finland kunde vi visa att genvarianter har desto större betydelse för genetisk prediktion, ju tidigare i livet de undersöks. Vi kunde också visa hur de olika genvarianterna påverkade förändring i vikt, insulinkänslighet och insulinsekretion över tid. Det som framför allt avgör att bärarna av riskgener får diabetes är att de inte kan öka sin insulinsekretion för att kompensera ökningen i insulinresistens. Vi undersökte även effekten av 43 genetiska variationer, som tidigare visat sig påverka risk för typ 2-diabetes och/eller blodglukos och insulinnivåer, på β-cellfunktionen i en stor finsk populationsbaserad kohort. Resultaten från denna studie visade att de undersökta genetiska variationerna utövade sin effekt inte bara på β-cellerna, utan även på α-cellerna och samspelet mellan mag-tarmkanalen och de pankreatiska öarna. Mer därtill kunde vi visa att en variation i den viktigaste asiatiska riskgenen för typ 2-diabetes, KCNQ1, resulterade i minskad insulinsekretion samt en ökad risk för typ 2-diabetes i skandinaver. En detaljerad utforskning av PCSK2 genen visade att variationer i gener som inte stuckit ut bland den första omgången av signaler från helgenomstudier, fortfarande kan hysa viktig information om den genetiska bakgrunden till typ 2-diabetes. En variation i PCSK2 genen associerade med minskad insulinsekretion och ökade risken för typ 2-diabetes, vilket lade ytterligare en möjlig riskgen för typ 2-diabetes till den ständigt växande listan.

Sammantaget så kommer den omfattande kunskapen av hur genetiska faktorer påverkar risken att drabbas av typ 2-diabetes samt identifieringen av nya underliggande mekanismer i sjukdomsutvecklingen öppna nya möjliga behandlingsstrategier. Även om genetiska test ännu inte kan erbjudas för att förutspå sjukdomsutveckling, så kan det vara möjligt att använda dem på befolkningsnivå för att minska antalet individer i interventionsstudier för typ 2-diabetes. Studierna som presenterats i avhandlingen ger ett viktigt bidrag till diabetesforskningen och förståelsen för sjukdomsutveckling vid typ 2-diabetes. (Less)
Abstract
Type 2 diabetes is rapidly increasing worldwide thereby posing a severe burden on individual and public health. Although this increase can be ascribed to both genetic and environmental factors, until 2007, the genetic factors have been largely restricted to a few candidate genes based upon our limited knowledge of the pathogenesis of the disease. In an attempt to identify underlying genetic loci, several genome-wide association studies (GWASs) for type 2 diabetes have been completed during the last few years. GWASs have proven to be an unbiased research tool to identify genetic loci that play an important role in many metabolic diseases and thus successfully contributed to our understanding of the disease pathogenesis. However, in type 2... (More)
Type 2 diabetes is rapidly increasing worldwide thereby posing a severe burden on individual and public health. Although this increase can be ascribed to both genetic and environmental factors, until 2007, the genetic factors have been largely restricted to a few candidate genes based upon our limited knowledge of the pathogenesis of the disease. In an attempt to identify underlying genetic loci, several genome-wide association studies (GWASs) for type 2 diabetes have been completed during the last few years. GWASs have proven to be an unbiased research tool to identify genetic loci that play an important role in many metabolic diseases and thus successfully contributed to our understanding of the disease pathogenesis. However, in type 2 diabetes, like in most polygenic diseases, variations in or near known genes today explain only about 10% of the inherited risk of the disease. Undoubtedly not all of the biological pathways that, when altered, can lead to disease are fully understood. Thus, the initial wave of GWAS and a limited follow-up represent only the beginning of systematic studies of gene discovery as a tool for dissecting the complexity of type 2 diabetes. The overall aim of this thesis was to test the ability of genetic variants to predict future type 2 diabetes and to explore the mechanisms by which they increase the risk of the disease. First, in the large prospective studies from Sweden and Finland, we did not only show that genetic risk factors modestly improved the prediction of future type 2 diabetes as compared to clinical risk factors alone, but we also demonstrated that the value of the genetic risk factors increased the earlier they were measured during life. Carriers of high genetic risk for type 2 diabetes showed impaired capacity of β-cells to increase insulin secretion in response to obesity and insulin resistance. Effects of genetic variants associated with type 2 diabetes and/or glucose and insulin levels were not only restricted to β-cells, but also included α-cells and the crosstalk between the gut and the islets, the enteroinsular axis. A variant in the most important Asian type 2 diabetes gene, KCNQ1, resulted in impaired insulin secretion and also increased risk of future type 2 diabetes in Scandinavians. A variant in the PCSK2 gene is associated with reduced insulin secretion and increased risk of type 2 diabetes, adding yet another potential type 2 diabetes susceptibility gene to the steadily increasing list. Taken together, the comprehensive knowledge on how genetic factors influence the risk of type 2 diabetes and identifying novel pathways in the pathogenesis of the disease most likely will pave ways to new therapeutic strategies. Though genetic tests to predict the disease cannot be offered yet, it may be possible to use them on a population level to reduce the number of individuals needed to be included in intervention studies aiming at prevention of type 2 diabetes. In conclusion, studies presented in this thesis provide an important contribution to the diabetes research and to our understanding of the pathogenesis of type 2 diabetes. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Hansen, Torben, Steno Diabetes Center
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
insulin secretion, Type 2 diabetes, genome-wide association studies, genetic association
in
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2011:16
pages
193 pages
publisher
Anna Jonsson
defense location
Grand Hall at the Medical Research Center
defense date
2011-02-25 09:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-86671-65-5
language
English
LU publication?
yes
id
17c32381-0a3c-4e66-aaf5-72e5f19f7efb (old id 1781250)
date added to LUP
2011-02-09 08:57:50
date last changed
2016-09-19 08:44:51
@phdthesis{17c32381-0a3c-4e66-aaf5-72e5f19f7efb,
  abstract     = {Type 2 diabetes is rapidly increasing worldwide thereby posing a severe burden on individual and public health. Although this increase can be ascribed to both genetic and environmental factors, until 2007, the genetic factors have been largely restricted to a few candidate genes based upon our limited knowledge of the pathogenesis of the disease. In an attempt to identify underlying genetic loci, several genome-wide association studies (GWASs) for type 2 diabetes have been completed during the last few years. GWASs have proven to be an unbiased research tool to identify genetic loci that play an important role in many metabolic diseases and thus successfully contributed to our understanding of the disease pathogenesis. However, in type 2 diabetes, like in most polygenic diseases, variations in or near known genes today explain only about 10% of the inherited risk of the disease. Undoubtedly not all of the biological pathways that, when altered, can lead to disease are fully understood. Thus, the initial wave of GWAS and a limited follow-up represent only the beginning of systematic studies of gene discovery as a tool for dissecting the complexity of type 2 diabetes. The overall aim of this thesis was to test the ability of genetic variants to predict future type 2 diabetes and to explore the mechanisms by which they increase the risk of the disease. First, in the large prospective studies from Sweden and Finland, we did not only show that genetic risk factors modestly improved the prediction of future type 2 diabetes as compared to clinical risk factors alone, but we also demonstrated that the value of the genetic risk factors increased the earlier they were measured during life. Carriers of high genetic risk for type 2 diabetes showed impaired capacity of β-cells to increase insulin secretion in response to obesity and insulin resistance. Effects of genetic variants associated with type 2 diabetes and/or glucose and insulin levels were not only restricted to β-cells, but also included α-cells and the crosstalk between the gut and the islets, the enteroinsular axis. A variant in the most important Asian type 2 diabetes gene, KCNQ1, resulted in impaired insulin secretion and also increased risk of future type 2 diabetes in Scandinavians. A variant in the PCSK2 gene is associated with reduced insulin secretion and increased risk of type 2 diabetes, adding yet another potential type 2 diabetes susceptibility gene to the steadily increasing list. Taken together, the comprehensive knowledge on how genetic factors influence the risk of type 2 diabetes and identifying novel pathways in the pathogenesis of the disease most likely will pave ways to new therapeutic strategies. Though genetic tests to predict the disease cannot be offered yet, it may be possible to use them on a population level to reduce the number of individuals needed to be included in intervention studies aiming at prevention of type 2 diabetes. In conclusion, studies presented in this thesis provide an important contribution to the diabetes research and to our understanding of the pathogenesis of type 2 diabetes.},
  author       = {Jonsson, Anna},
  isbn         = {978-91-86671-65-5},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {insulin secretion,Type 2 diabetes,genome-wide association studies,genetic association},
  language     = {eng},
  pages        = {193},
  publisher    = {Anna Jonsson},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Genetic variants and the risk of type 2 diabetes},
  volume       = {2011:16},
  year         = {2011},
}