Prediction of Alzheimer’s disease in subjects with Mild Cognitive Impairment using biomarkers

Abstract

Background: Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia. In order to have effect of future disease-modifying therapies for AD, the disease must be identified early, before the patients have developed dementia. Many patients with Mild Cognitive Impairment (MCI) have prodromal AD, but other causes for the syndrome are common. No diagnostic method can identify AD in patients with MCI with sufficient accuracy.

Aim: Evaluation of biomarkers in cerebrospinal fluid (CSF) and plasma for identifying prodromal AD in patients with MCI.

Settings: At baseline 137 subjects with MCI and successful lumbar puncture were included. CSF from baseline was analyzed for phosphorylated tau (P-tau), total tau (T- tau) and amyloidβ1-42 (Aβ42). Furthermore, the levels of soluble receptors for Tumor Necrosis Factor-α (sTNFR) 1 and 2, as well as soluble CD40 (sCD40) and the CD40 ligand were analyzed. The latter biomarkers reflect inflammation.

Results: After the first follow-up of around 5 years, 57 patients had developed AD dementia. The levels of T-tau, P-tau and Aβ42 could with high accuracy identify patients with prodromal AD. After the second follow-up was finished, approximately 9 years from baseline, 72 patients had developed AD dementia. The positive and negative predictive values of the Aβ42/ P-tau ratio after this follow-up were around 90%. The Aβ42 levels were pathological already 10 years before progression to dementia. Moreover, Tau and Aβ42 were quite stable over time in patients with AD dementia. The levels of TNFR 1 and 2 both in CSF and plasma and sCD40 in plasma were elevated in the MCI patients with AD 5 years before progression to dementia.

Conclusion: CSF biomarkers can identify subjects with prodromal AD. Inflammation is an early feature of AD. These results have an impact on the diagnostic work-up of patients with MCI, as well as the development of AD therapies.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Alzheimers sjukdom (eng. Alzheimer’s disease, AD) är den vanligaste orsaken till de- mens. Demens innebär en permanent sänkning av intellektuella förmågor som påverkar individen påtagligt i vardagen. Förekomsten av demenssjukdomar ökar betydligt efter 65 års ålder. AD är en långsamt progredierande sjukdom, som oftast börjar med försämrat närminne. Redan idag är AD en betydande orsak till nedsatt livskvalitet, lidande och förtida död i världen. I och med en åldrande befolkning kommer tillståndet att bli än vanligare i framtiden.

Forskningen kring förhoppningsvis botande behandlingar mot AD är intensiv. Tyvärr har inte några av de behandlingar som tagits fram visat sig stoppa eller bromsa sjukdomen. Dessa studier har ofta gjorts på patienter med AD som redan utvecklat de- mens. Troligen börjar den sjukdomsframkallande processen vid AD flera decennier innan personen fått några symtom och när demens-stadiet nåtts är de sjukliga förändringarna långt framskridna och många nervceller har redan dött. För att möjliggöra tidig insättning av kommande behandlingar är det därför viktigt att identifiera patienter med begynnande AD, där symtomen och de sjukliga förändringarna i hjärnan ännu inte är så utbredda. Lindrig kognitiv svikt (eng. Mild Cognitive Impairment, MCI) innefattar personer med lättare intellektuella nedsättningar (ofta lättare minnessvårigheter), men som ännu inte utvecklat demens. En stor del av dessa personer har en underliggande AD, men många har också andra orsaker till besvären. Tyvärr finns inget säkert sätt att urskilja vilka personer med MCI som har underliggande AD.

Därför valde jag att studera metoder för tidig upptäckt av AD hos patienter med MCI.

Från början ingick 137 patienter med MCI i studierna. Vid första besöket togs prov från ryggvätskan (cerebrospinal-vätskan) samt plasmaprov. I ryggvätskan mättes bland annat nivåerna av Aβ42, totala mängden tau (T-tau) och fosforylerat tau (P-tau), markörer som är förändrade vid AD demens. Efter cirka 5 år hade 57 av patienterna utvecklat AD demens. I delarbete 1 visades att nivåerna av Aβ42, T-tau och P-tau, som mättes vid första besöket, med stor säkerhet kunde urskilja dessa patienter. Eftersom risken för att utveckla AD demens hos patienter med MCI troligen finns under lång

tid, följdes patienter upp en gång till efter cirka 9 år från första besöket för att säkerställa att majoriteten av de patienter med MCI som hade underliggande AD fångades upp. Då hade 72 patienter utvecklat AD demens. Förmågan att urskilja vilka patienter som senare utvecklade AD demens var fortfarande stor, vilket redovisades i delarbete 2. Dessutom var nivåerna av Aβ42 i ryggvätskan redan var fullständigt förändrade så tidigt som 10 år innan debuten av demens. Det visade sig också att de patienter som utvecklade AD demens inom kort tid (0-5 år) från nybesöket hade mer förändrade nivåer av T- och P-tau än de som fick demens senare.

I delarbete 3 mättes nivåerna av Aβ42 och T-tau i ryggvätskan två gånger, med 1-2 års intervall, hos patienter med konstaterad AD demens. Nivåerna skilde sig inte mycket över tid. Dock tenderade T-tau att stiga med tiden.

I delarbete 4 mättes nivåerna i ryggvätska och plasma av receptorerna till tumor necrosis factor-α (TNF-α), som är inflammatoriska markörer. Nivåerna var förhöjda hos patienter med MCI som senare utvecklade AD demens. Dessutom fanns det ett samband mellan nivåerna av TNF-α-receptorerna och komponenter i omsättningen av amyloid, ett protein man tror är påverkat vid AD.

I delarbete 5 sågs att nivåerna i plasma av receptorn CD40, som också är viktig vid inflammation, var förhöjda hos de patienter med MCI som senare utvecklade AD demens.

Sammanfattningsvis visar jag i avhandlingen att Aβ42, T-tau och P-tau i ryggvätska med stor säkerhet kan upptäcka AD långt tidigare än patienterna har nått demens-stadiet. Tidig upptäckt av AD är en förutsättning för insättning av kommande, förhoppningsvis bromsande, behandlingar. Dock behöver man kombinera dessa markörer med andra undersökningsmetoder för att optimera precisionen. Resultaten från studie 2 och 3 tyder dessutom på att förändringen av tau i ryggvätska kommer något senare än Aβ42, som redan är helt förändrat 10 år innan debuten av demens. Inflammatoriska markörer är också förhöjda hos patienter med tidig AD och verkar ha ett samband med amyloid-omsättningen vid uppkomsten av sjukdomen. Dessa markörer kan också vara viktiga i studier av nya mediciner mot AD, särskilt de som har som mål att påverka den inflammatoriska processen.

• author: Buchhave, Peder
• supervisor: Oskar Hansson; Lennart Minthon
• opponent: PhD Ekholm-Pettersson, Frida, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Uppsala Universitet.
• organization: Clinical Memory Research (research group); MultiPark: Multidisciplinary research focused on Parkinson´s disease
• publishing date: 2011
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Neurology
• keywords: Alzheimer’s disease, Mild Cognitive Impairment, Biomarkers, Prediction, Cerebrospinal fluid, Amyloid.
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2011:23
• pages: 106 pages
• defense location: Jubileumsaulan, Entrance 59, Skåne University Hospital, 20502 Malmö
• defense date: 2011-04-01 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86671-72-3
• language: English
• LU publication?: yes
• id: dcbb28a3-1d3e-4965-9673-2cf76f9381f9 (old id 1845269)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:21:30
• date last changed: 2020-09-16 16:19:25