Advanced

THE ROLE OF DENDRITIC CELLS AND TYPE I INTERFERON IN THE GENERATION AND FUNCTION OF T FOLLICULAR HELPER CELLS

Cucak, Helena LU (2011) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2011:28.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Immunförsvaret har till uppgift att skydda kroppen mot främmande

mikroorganismer såsom bakterier och virus. En rad olika celler, vävnader samt

organ samarbetar för att utforma ett väl fungerande immunförsvar. Det är ytterst

viktigt att immunförsvaret känner igen kroppsfrämmande ämnen (antigen), som

till exempel bakterieceller, men också att det skiljer dessa från kroppsegen vävnad.

Ibland uppstår det fel i immunförsvaret som gör att det angriper egen vävnad

vilket kan leda till utveckling av autoimmuna sjukdomar som diabetes, systemisk

lupus erythematosus (SLE), reumatoid artrit, samt många fler.

Immunförsvaret delas in i det... (More)
Popular Abstract in Swedish

Immunförsvaret har till uppgift att skydda kroppen mot främmande

mikroorganismer såsom bakterier och virus. En rad olika celler, vävnader samt

organ samarbetar för att utforma ett väl fungerande immunförsvar. Det är ytterst

viktigt att immunförsvaret känner igen kroppsfrämmande ämnen (antigen), som

till exempel bakterieceller, men också att det skiljer dessa från kroppsegen vävnad.

Ibland uppstår det fel i immunförsvaret som gör att det angriper egen vävnad

vilket kan leda till utveckling av autoimmuna sjukdomar som diabetes, systemisk

lupus erythematosus (SLE), reumatoid artrit, samt många fler.

Immunförsvaret delas in i det medfödda och det adaptiva. Det medfödda

immunförsvaret utgör den första försvarslinjen vid en infektion medan det

adaptiva behöver några dagar för att aktiveras. Dendritceller och makrofager är två

olika typer av vita blodkroppar som tillhör det medfödda immunförsvaret. Dessa

känner igen strukturer som är gemensamma för många olika mikroorganismer. När

dessa kommer i kontakt med t. ex. en bakterie som invaderat ett sår, kommer de att

producera olika ämnen som attraherar andra immunceller till infektionsplatsen.

Om infektionen kvarstår, aktiveras det adaptiva immunförsvaret, en process som

sker i lymfkörtlarna. T celler och B celler är vita blodkroppar och är de viktigaste

komponenterna i det adaptiva immunförsvaret. Till skillnad från det medfödda

immunförsvaret, är det adaptiva mycket mer specifikt, dvs. varje enskild T cell och

B cell är unik och kan känna igen små förändringar hos ett antigen. T och B celler

som inte tidigare träffat på ett antigen, vandrar ständigt mellan blodcirkulationen

och lymfkörtlarna. Dendritceller som vid infektionsstället tar upp antigen kommer

att vandra via lymfkärl till lymfkörtlarna där de presenterar det för T cellerna. Om

56

dessa känner igen antigenet aktiveras de och utvecklas till effektor T celler. Till

skillnad från T celler känner B cellerna igen fria antigen som transporterats från

infektionsstället via lymfan in till lymfkörtlarna. T och B celler interagerar sedan

med varandra för ytterligare aktivering varpå de börjar dela sig för att effektivt

kunna bekämpa infektionen.

CD4+ T celler som jag har studerat är en undergrupp av T celler och kan delas in i

en central och perifer grupp beroende på vilken funktion de har för vårt

immunförsvar. Perifera CD4+ T celler vandrar till infektionsstället efter att de

genomgått aktivering i lymfknutorna där de hjälper andra celler med att bekämpa

infektionen medan de centrala förblir kvar i lymfknutorna och stimulerar B celler

att producera antikroppar. Om perifera och centrala T celler utgör helt skilda

populationer, eller om de delvis är överlappande, har inte fastställts.

Tidigare data visar att perifera CD4+ T celler som migrerar in i tarmen uttrycker

adhesionsmolekylen α4β7 som styr T cellens vandring in i tarmslemhinnan. Vi har

tittat på en grupp av CD4 T celler som kallas för follikulära T hjälparceller (Tfh).

Dessa uttrycker receptorn CXCR5 vars ligand uttrycks i B cellsrika regioner i

lymfknutorna. På detta sätt hittar de till B cellerna varefter de stimulerar dessa att

producera högaffina antikroppar mot den specifika infektionen. Högaffina

antikroppar är ofta mycket effektiva på att neutralisera skadliga virus, bakterier

och toxiner. Tfh cellernas centrala roll i regleringen av denna

antikroppsproduktion understryker därför hur viktiga dessa celler är för vårt

immunförsvar. Högaffina antikroppar har även påvisats i en rad autoimmuna

sjukdomar och det tycks som om att Tfh celler kan vara involverade även i

utvecklingen av autoimmunitet.

57

Vi har tittat på CD4+ T celler i lymfknutorna i tarmen och visat att där bildas två

separata icke överlappande populationer av CXCR5+α4β7

- och α4β7

+CXCR5- T

celler. Dessutom har vi visat att de CXCR5+α4β7

- Tfh cellerna selektivt förblir

kvar i lymfknutan. Vi har även visat att dendritceller samt typ I interferoner,

proteiner som produceras vid en infektion, är nödvändiga för utvecklingen av Tfh

celler. Att studera mekanismer bakom utvecklingen av dessa celler är värdefullt

för att i framtiden kunna utveckla nya vacciner, samt finna bättre behandling eller

helst bota autoimmuna sjukdomar. (Less)
Abstract
Generation of long-lived plasma cells and memory B cells of high affinity takes place in germinal centers and depends on help from a specialized CD4+ T cell subset termed T follicular helper (Tfh) cells. These processes are crucial for long-term protection upon natural infection or in settings of vaccination, however they are also responsible for development of antibody-mediated autoimmune disease.

Targeting of Tfh cells may therefore be of importance both in the development of new vaccines and in treatment of autoimmune conditions associated with pathologic autoantibody production. The aim of this thesis was to examine the molecular and cellular interactions in the generation and function of Tfh cells.



First... (More)
Generation of long-lived plasma cells and memory B cells of high affinity takes place in germinal centers and depends on help from a specialized CD4+ T cell subset termed T follicular helper (Tfh) cells. These processes are crucial for long-term protection upon natural infection or in settings of vaccination, however they are also responsible for development of antibody-mediated autoimmune disease.

Targeting of Tfh cells may therefore be of importance both in the development of new vaccines and in treatment of autoimmune conditions associated with pathologic autoantibody production. The aim of this thesis was to examine the molecular and cellular interactions in the generation and function of Tfh cells.



First we wanted to determine if CXCR5+ Tfh cells are developmentally distinct from peripheral gut homing Th cells, and if they differ in terms of lymph node egress.

We could observe that CXCR5+ Tfh cells and α4β7+ gut-homing Th cells are generated as two separate subsets and that majority of CXCR5+ Tfh cells were retained within the lymph node whereas the majority of α4β7+ Th cells exited.

Second we looked at the role of type I interferon and dendritic cells in the generation and function of Tfh cells. We observed that type I interferon signaling in DCs is important for development of Tfh cells in response to antigen and TLR3 or TLR4 agonists and suggested that it functioned by inducing IL-6 production. We have also demonstrated that conventional CD11c DCs at least partially through their robust co-stimulation via CD28 provide unique signals essential for development of functional Tfh cells.

A deeper knowledge of these processes would undoubtedly be valuable for the development of new vaccines as well as for advances in treatment of autoimmune diseases. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Lycke, Nils, Department of Microbiology and Immunology, Göteborgs universitet
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
T follicular helper cells, Type I interferon, Dendritic cells
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2011:28
pages
140 pages
publisher
Section for Immunology, Lund University
defense location
Belfragesalen BMC D15, Lund
defense date
2011-04-01 09:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-86671-76-1
language
English
LU publication?
yes
id
6ac62283-4f10-4ca6-abb3-cf9aed40eced (old id 1851945)
date added to LUP
2011-03-11 13:57:20
date last changed
2016-09-19 08:44:48
@phdthesis{6ac62283-4f10-4ca6-abb3-cf9aed40eced,
  abstract     = {Generation of long-lived plasma cells and memory B cells of high affinity takes place in germinal centers and depends on help from a specialized CD4+ T cell subset termed T follicular helper (Tfh) cells. These processes are crucial for long-term protection upon natural infection or in settings of vaccination, however they are also responsible for development of antibody-mediated autoimmune disease. <br/><br>
Targeting of Tfh cells may therefore be of importance both in the development of new vaccines and in treatment of autoimmune conditions associated with pathologic autoantibody production. The aim of this thesis was to examine the molecular and cellular interactions in the generation and function of Tfh cells.<br/><br>
<br/><br>
First we wanted to determine if CXCR5+ Tfh cells are developmentally distinct from peripheral gut homing Th cells, and if they differ in terms of lymph node egress.<br/><br>
We could observe that CXCR5+ Tfh cells and α4β7+ gut-homing Th cells are generated as two separate subsets and that majority of CXCR5+ Tfh cells were retained within the lymph node whereas the majority of α4β7+ Th cells exited. <br/><br>
Second we looked at the role of type I interferon and dendritic cells in the generation and function of Tfh cells. We observed that type I interferon signaling in DCs is important for development of Tfh cells in response to antigen and TLR3 or TLR4 agonists and suggested that it functioned by inducing IL-6 production. We have also demonstrated that conventional CD11c DCs at least partially through their robust co-stimulation via CD28 provide unique signals essential for development of functional Tfh cells.<br/><br>
A deeper knowledge of these processes would undoubtedly be valuable for the development of new vaccines as well as for advances in treatment of autoimmune diseases.},
  author       = {Cucak, Helena},
  isbn         = {978-91-86671-76-1},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {T follicular helper cells,Type I interferon,Dendritic cells},
  language     = {eng},
  pages        = {140},
  publisher    = {Section for Immunology, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {THE ROLE OF DENDRITIC CELLS AND TYPE I INTERFERON IN THE GENERATION AND FUNCTION OF T FOLLICULAR HELPER CELLS},
  volume       = {2011:28},
  year         = {2011},
}