Advanced

Protective Immunity in Atherosclerosis

Wigren, Maria LU (2011) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2011:31.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Hjärt- kärlsjukdomar är den vanligaste dödsorsaken i Sverige. Den bakomliggande orsaken till de allra flesta fall av hjärt- kärlsjukdom är vad som i vardagligt tal kallas åderförkalkning. Den medicinska termen för åderförkalkning är ateroskleros. Ateroskleros är en inflammatorisk sjukdom i artärerna som orsakas av att LDL-partiklar, det så kallade onda kolesterolet, ansamlas i kärlväggen, blir oxiderade och startar en inflammatorisk process. Inlagringen av LDL-partiklar och inflammatoriska celler gör att så kallade aterosklerotiska plack bildas vilka orsakar förträngningar i blodkärlen. De aterosklerotiska förträngningarna kan spricka vilket leder till att en blodpropp kan bildas inuti kärlen.... (More)
Popular Abstract in Swedish

Hjärt- kärlsjukdomar är den vanligaste dödsorsaken i Sverige. Den bakomliggande orsaken till de allra flesta fall av hjärt- kärlsjukdom är vad som i vardagligt tal kallas åderförkalkning. Den medicinska termen för åderförkalkning är ateroskleros. Ateroskleros är en inflammatorisk sjukdom i artärerna som orsakas av att LDL-partiklar, det så kallade onda kolesterolet, ansamlas i kärlväggen, blir oxiderade och startar en inflammatorisk process. Inlagringen av LDL-partiklar och inflammatoriska celler gör att så kallade aterosklerotiska plack bildas vilka orsakar förträngningar i blodkärlen. De aterosklerotiska förträngningarna kan spricka vilket leder till att en blodpropp kan bildas inuti kärlen. Denna blodpropp orsakar ett stopp i blodets flöde och den vävnad som normalt försörjs av det tilltäppta kärlet får syrebrist. Om syrebristen inträffar i hjärtats kranskärl kallas det hjärtinfarkt, inträffar det i hjärnan kallas det stroke. Behovet av nya effektivare behandlingar av ateroskleros är stort. De behandlingar som finns i dagsläget går ut på att antingen sänka blodfetterna för att minska bildandet av nya plack eller att med kirurgi ta bort placken från kärlen.



Den inflammatoriska processen i kärlen involverar en mängd olika celler som tillhör kroppens immunförsvar. Immunförsvaret har som uppgift att skydda kroppen mot till exempel bakterie- och virus infektioner. Ibland händer det dock att immuncellerna aktiveras av ett kroppseget ämne vilket leder till autoimmunitet. Ateroskleros brukar ofta klassas som en autioimmun sjukdom eftersom inflammationen till stor dela är riktad mot oxiderat LDL. Immunförsvaret kan delas upp i två olika delar; det medfödda och det specifika immunförsvaret. Det medfödda immunförsvaret är kroppens första försvarslinje och det kan snabbt aktiveras då ett främmande ämne upptäcks i kroppen. Många av de celler som tillhör det medfödda immunförsvaret är förprogrammerade att ”äta upp” främmande ämnen och oskadlig göra dem. Det medfödda immunförsvaret är också delaktigt i aktiveringen av cellerna från det specifika försvaret, de så kallade T och B cellerna. Aterosklerostiska plack innehåller ett stort antal celler som tillhör det medfödda immunförsvaret men även en del T och B celler.



För ca 15 år sedan försökte forskare framkalla ateroskleros i kaniner genom att vaccinera dessa med oxiderat LDL och ett adjuvans (adjuvans är ett ämne som används vid vaccinering för att få ett kraftfullare immunsvar). I motsats till vad man förväntade sig så fick de vaccinerade djuren mindre ateroskleros i sina kärl. Dessa resultat väckte tankar om att utveckla ett vaccin mot ateroskleros för att förebygga sjukdomen hos människor. På avdelningen för Experimentell Kardiovaskulär Forskning vid Lunds Universitet har man i drygt 10 år arbetet med att försöka identifiera den specifika del av LDL som framkallar ett skydd vid vaccinering. LDL är en komplex partikel som innehåller ett stort protein, apoB-100. Flera olika delar av apoB-100 har visat sig kunna minska utvecklingen av ateroskleros med upp till 60% när de används tillsammans med adjuvanset Alum vid immunisering av aterosklerosbenägna musmodeller. Syftet med delarbete II i den här avhandlingen var att försöka förstå vad det är som händer i immunförsvaret när möss vaccineras med det apoB-100 relaterade vaccinet aBp210. Eftersom aBp210 med största sannolikhet för första gången ska testas på människa under 2011, är det viktigt att förstår så mycket som möjligt om hur vaccinet fungerar, dels för att kunna göra det så effektivt som möjligt och dels för att veta vad man ska undersöka när man vill se om vaccineringen har fungerat. Resultaten i delarbete II visar att vaccinering med aBp210 aktiverar så kallade regulatoriska T celler. Regulatoriska T celler är en specifik sorts T celler som till skillnad från konventionella T celler dämpar inflammatoriska processer.



Tidigare forskning har visat att när man vaccinerar möss som har defekt lipidmetabolism med enbart adjuvantet Alum kan detta resultera i minskad utveckling av ateroskleros. I delarbete I har vi undersökt vad det är som gör att Alum kan ha en skyddande effekt. Alum-vaccinering leder, precis som vaccinering med aBp210, till att andelen skyddande regulatoriska T celler ökar. Resultaten visar också att Alum tar upp LDL som finns vid injektionsstället och att LDL då kan härma det apoB-100 relaterade vaccinet aBp210. Denna effekt ses dock endast hos möss som har defekt kolesterolomsättning eftersom LDL inte finns i vävnaderna vid normala lipidnivåer. Om det är så att Alum kan ha motsvarande effekt hos människor med kraftigt förhöjda LDL-nivåer i blodet kvarstår att undersöka.



För att kunna identifiera de personer som har en förhöjd risk att få hjärtinfarkt eller stroke är det viktigt att utveckla nya metoder för detta. I delarbete VI har vi undersökt om mängden regulatoriska T celler i blodet är kopplat till risken att utveckla hjärtinfarkt eller stroke. För att undersöka detta använde vi oss av frysta blodceller från Malmö Kost och Cancer studiens kardiovaskulära del. Vi valde ut 700 individer och jämförde mängden regulatoriska T celler och fann att de som senare insjuknade i hjärtinfarkt eller stroke hade färre regulatoriska T celler i blodet när de rekryterades till studien.



För att studera betydelsen av olika delar av immunförsvaret vid utvecklingen av ateroskleros kan man använda möss som dels har defekt kolesterolomsättning och dels har olika defekter i sitt immunförsvar. I delarbete III, IV och V har vi studerat tre olika proteiner som finns på cellerna som tillhör det medfödda immunförsvaret. I delarbete III har vi studerat betydelsen av FcgammaRIIB i utvecklingen av ateroskleros. FcgammaRIIB är en så kallad receptor som antikroppar kan binda till. När FcgammaRIIB aktiveras minskar aktiviteten i den cellen som receptorn sitter på. Om FcgammaRIIB saknas utvecklar mössen mer ateroskleros. Dessa resultat tyder på FcgammaRIIB skulle kunna vara ett möjligt mål för framtida läkemedel som syftar på att minska risken för hjärt- kärlsjukdomar.



I delarbete IV studerade vi vilken betydelse den antigenpresenterande molekylen MHC klass II har vid utvecklingen av ateroskleros. Antigen är ett annat namn för det främmande ämne som aktiverar cellerna i immunförsvaret. När ett antigen tagits upp av en immuncell bryts det ner i mindre delar. Dessa små delar kommer sedan bilda ett komplex tillsammans med MHC klass II och därefter visas upp på ytan av cellen, dvs antigenpresentation. Antigenpresentation är nödvändigt för att kunna aktivera vissa av T cellerna från det specifika immunförsvaret. I delarbete IV visade vi att avsaknad av MHC klass II gör att möss får mer ateroskleros. I delarbete V studerade vi den antigenpresenterande molekylen CD1d som också finns på immunceller. Vi visade att avsaknad av antigenpresentation via CD1d leder till en minskad förträngning i kärlen.



Sammanfattningsvis pekar resultaten i den här avhandlingen på att regulatoriska T celler har betydelse vid vaccinering för att hindra utvecklingen av ateroskleros. Vidare så kan kanske regulatoriska T celler komma att användas som en markör för att avgöra risken att utveckla hjärtinfarkt eller stroke. Dessutom visar resultaten att immunförsvaret kan vara ett lämpligt mål för framtida behandlingar för att minska utvecklingen av ateroskleros. (Less)
Abstract
The immune system is a promising target for novel therapies that are aiming at reducing cardiovascular diseases. Autoimmune responses against modified low density lipoprotein (LDL) are believed to promote development of atherosclerosis. Proinflammatory immune responses can be counterbalanced by immunosuppressive regulatory T cells (Tregs). Immunizations of hypercholesterolemic mice with oxidized LDL or peptides derived from the protein part of LDL, apoB-100, inhibit the development of atherosclerosis. The protective immunity induced by the apoB-100 peptide vaccine aBp210 is associated with an activation of Tregs indicating that specific activation of Tregs could be a promising target in immune modulating therapies. Activation of the... (More)
The immune system is a promising target for novel therapies that are aiming at reducing cardiovascular diseases. Autoimmune responses against modified low density lipoprotein (LDL) are believed to promote development of atherosclerosis. Proinflammatory immune responses can be counterbalanced by immunosuppressive regulatory T cells (Tregs). Immunizations of hypercholesterolemic mice with oxidized LDL or peptides derived from the protein part of LDL, apoB-100, inhibit the development of atherosclerosis. The protective immunity induced by the apoB-100 peptide vaccine aBp210 is associated with an activation of Tregs indicating that specific activation of Tregs could be a promising target in immune modulating therapies. Activation of the inhibitory Fcgamma receptor IIB (FcgammaRIIB) is an additional potential target for immune modulating therapy as hypercholesterolemic mice deficient in FcgammaRIIB have a more aggressive disease development. Antigen presentation is a fundamental step in T cell activation. By investigating the role of antigen presentation in atherosclerosis development new targets for intervention could be provided. Antigen presentation on major histocompatibility complex (MHC) class II is critical in activation of CD4+ T cells whereas CD1d antigen presentation is required for activation of NKT cells. The role of MHC class II antigen presentation in atherosclerosis is complex and was unexpectedly found to be associated with reduced atherosclerosis development, whereas, neointima formation in response to vascular injury was accelerated by CD1d lipid antigen presentation. NKT cells and CD1d could therefore be an additional potential target in immune modulating therapies. Except for novel therapies, new biomarkers to better predict development of acute cardiovascular events are also needed in order to reduce the disease. Low levels of circulating Tregs may be a future predictor for myocardial infarction and stroke. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Kuiper, Johan, Leiden University
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
Atherosclerosis Vaccine Inflammation T cells regulatory T cells
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2011:31
pages
130 pages
publisher
Experimental Cardiovascular Research Unit, Lund University
defense location
Lilla Aulan, MFC, SUS Malmö
defense date
2011-04-15 09:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-86671-79-2
language
English
LU publication?
yes
id
903864a1-c354-4855-a0cd-788cb0210b4f (old id 1858480)
date added to LUP
2011-03-30 12:04:11
date last changed
2016-09-19 08:44:48
@phdthesis{903864a1-c354-4855-a0cd-788cb0210b4f,
  abstract     = {The immune system is a promising target for novel therapies that are aiming at reducing cardiovascular diseases. Autoimmune responses against modified low density lipoprotein (LDL) are believed to promote development of atherosclerosis. Proinflammatory immune responses can be counterbalanced by immunosuppressive regulatory T cells (Tregs). Immunizations of hypercholesterolemic mice with oxidized LDL or peptides derived from the protein part of LDL, apoB-100, inhibit the development of atherosclerosis. The protective immunity induced by the apoB-100 peptide vaccine aBp210 is associated with an activation of Tregs indicating that specific activation of Tregs could be a promising target in immune modulating therapies. Activation of the inhibitory Fcgamma receptor IIB (FcgammaRIIB) is an additional potential target for immune modulating therapy as hypercholesterolemic mice deficient in FcgammaRIIB have a more aggressive disease development. Antigen presentation is a fundamental step in T cell activation. By investigating the role of antigen presentation in atherosclerosis development new targets for intervention could be provided. Antigen presentation on major histocompatibility complex (MHC) class II is critical in activation of CD4+ T cells whereas CD1d antigen presentation is required for activation of NKT cells. The role of MHC class II antigen presentation in atherosclerosis is complex and was unexpectedly found to be associated with reduced atherosclerosis development, whereas, neointima formation in response to vascular injury was accelerated by CD1d lipid antigen presentation. NKT cells and CD1d could therefore be an additional potential target in immune modulating therapies. Except for novel therapies, new biomarkers to better predict development of acute cardiovascular events are also needed in order to reduce the disease. Low levels of circulating Tregs may be a future predictor for myocardial infarction and stroke.},
  author       = {Wigren, Maria},
  isbn         = {978-91-86671-79-2},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {Atherosclerosis
Vaccine
Inflammation
T cells
regulatory T cells},
  language     = {eng},
  pages        = {130},
  publisher    = {Experimental Cardiovascular Research Unit, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Protective Immunity in Atherosclerosis},
  volume       = {2011:31},
  year         = {2011},
}