Lineage commitment to a T

Abstract

he hematopoietic development is a highly dynamic but tightly regulated process. The flexibility to produce blood cells through more than one route will allow the blood system to respond rapidly in stress situations such as infections. On the other hand, regulation of the blood system is required to prevent blood cells from uncontrolled proliferation that could result in leukemia or bone marrow failure due to depletion of blood cells.

Hematopoietic stem cells are cells that can differentiate to all blood lineages and maintain the whole hematopoietic system throughout a lifetime. This differentiation process through which stem cells generate mature blood cells occurs through different lineage commitment steps. The precise mapping of the lineage commitment events in normal hematopoietic development is essential to understand its regulation and also to unravel the underlying mechanisms in various hematological diseases.

The aim of my thesis has been to study and delineate early lineage commitment processes in the hematopoietic stem cell compartment and in lymphopoiesis with a particular emphasis on T cell development in adult and fetal hematopoiesis using the mouse as a model system. In the thesis I present studies that support an alternative lineage commitment model to the classical and prevailing one for hematopoietic development. In the alternative model hematopoietic stem cells generate progenitors with lymphoid/myeloid (granulocyte/monocyte) and megakaryocyte/erythrocyte/myeloid fates as a first step in their lineage commitment. As the progenitors go through the differentiation to become T cells, they do not commit to a final T cell fate until they have reached and entered their final destination, the thymus. In my studies we demonstrate that the progenitor that initially seeds the thymus during early embryonic development and replenishes the thymus postnatally is more multipotent than previously appreciated. This model has not only identified new and critical commitment steps but also provides a better candidate target cell for the origin of biphenotypic leukemia, which is characterized by lymphoid and myeloid phenotypes.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Kroppens immunförsvar består av röda och vita blodceller som alla härstammar

från blodbildande stamceller i benmärgen. Stamcellerna har den unika egenskapen att kunna producera alla typer av blodceller och upprätthålla produktionen hela livet ut. I princip all blodbildning (hematopoes) sker i benmärgen, förutom för T celler. Dessa är vita blodceller som produceras i thymus och är viktiga för infektionsförsvaret. Thymus innehåller inga stamceller och behöver därför importera celler från benmärgen som kan vidare producera mogna T celler. Vägen från en stamcell till en mogen blodcell är komplicerad och sker genom att stamcellen successivt går igenom olika mognadsstadier (differentiering) där varje steg innebär att stamcellen blir mer restriktiv i sin potential att kunna bilda alla blodcellstyper. Stamcellen kallas därför ofta “progenitor” när den befinner sig i de olika stadierna, innan den har mognat ut till en färdig blodcell. De exakta stadierna stamcellen måste gå igenom i sin differentiering är inte kartlagda. För att kunna kartlägga differentieringsvägen har studier gjorts för att identifiera progenitorer på vägen från stamcell till färdig blodcell och karakterisera deras potential för att på så sätt få en helhetsbild av utvecklingen.

Målsättningen med min avhandling har varit att använda musmodeller för att

studera stamcellens första steg i differentieringen och undersöka vilken potential som går förlorad först. Vidare har målsättningen varit att studera

differentieringsvägen från stamceller i benmärgen till T celler i thymus och

specifikt ta reda på vilken progenitor som tar sig till thymus för att bilda T celler. Eftersom det har varit oklart om hematopoesen sker annorlunda tidigt i embryonal utveckling jämfört med vuxna, har vi därför gjort studierna både i vuxna möss och i möss i fosterstadier. I studierna har vi kunnat påvisa att stamcellens första differentieringssteg sannolikt

är att bilda två typer av progenitorer; en typ som kan vidare producera blodplättar och röda blodceller, och en annan typ som kan generera B celler, T celler, NK celler (även kallat lymfoida celler), monocyter och granulocyter (även kallat myeloida celler), till skillnad från tidigare föreställningar. Vidare tyder resultaten på att det är en fraktion av den senare typen av progenitorer som går vidare till thymus för att bilda T celler. Kartläggningen av differentieringsvägarna i hematopoes har betydlig relevans för normal biologi och klinisk medicin. Genom att först kartlägga hur stamceller differentieras kan vi sedan studera vad som reglerar att stamcellen väljer en viss väg och inte en annan. Därigenom kan vi även undersöka i vilka stadier och varför leukemier uppstår och på så sätt bidra till att skapa behandlingsmetoder. I våra studier har vi identifierat och karakteriserat en progenitor som kan ge både lymfoida och myeloida celler, i vuxna möss och i fosterstadier. En speciell typ av leukemi, kallat bifenotypisk leukemi, har påvisats med samma karakteristiska lymfoida och myeloida drag. Vidare har även en speciell form av T cellsleukemi hittats som uppvisar samma egenskaper som progenitorn vi har hittat i thymus. Detta tyder på progenitorerna vi har kunnat identifiera kan ligga till grund för

utvecklingen av dessa leukemier.

• author: Luc, Sidinh
• supervisor: Sten Eirik W Jacobsen
• opponent: Prof Manz, Markus, Zürich University, Zürich, Switzerland
• organization: Stem Cell Center; Hematopoietic Stem Cell Laboratory-lup-obsolete (research group)
• publishing date: 2011
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cell and Molecular Biology
• keywords: Hematopoietic stem cell, hematopoiesis, lineage commitment, lymphoid-primed multipotent progenitor
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 45
• pages: 257 pages
• defense location: Segerfalk lecture hall, BMC, Lund
• defense date: 2011-04-30 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86671-93-8
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: The information about affiliations in this record was updated in December 2015. The record was previously connected to the following departments: Hematopoietic Stem Cell Laboratory (013022012)
• id: 36448e06-640f-4e39-b5cd-cbcfcf138426 (old id 1890189)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:15:44
• date last changed: 2019-05-21 22:11:52