Towards improved management of Lynch syndrome; ovarian cancer profiles, risk perception, knowledge and family perspectives

Abstract

Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) is one of the most common hereditary cancer syndromes and predisposes to several cancer types, including cancer of the colorectum, endometrium and ovaries. Cancer develops at an early age and one third of the individuals are affected by a metachronous cancer. Recognition of families with Lynch syndrome is important since this allows inclusion in surveillance programs, which decrease mortality and morbidity.

The major aims of the studies in this thesis were to characterize the molecular features of hereditary ovarian cancer and investigate risk perception, knowledge levels and effects on the family following learning about Lynch syndrome.

In study I array comparative genomic hybridization was performed in Lynch syndrome-associated, BRCA1 mutated and sporadic ovarian cancers. While BRCA1 mutated and sporadic ovarian cancers showed extensive chromosomal copy number alterations, tumors associated with Lynch syndrome had stable genomic profiles. The distinct genomic profile of ovarian cancer associated with Lynch syndrome suggests development through different pathways.

In study II, global gene expression profiling was applied to Lynch syndrome-associated and sporadic ovarian cancers and up-regulation of the mTOR and MAPK/ERK pathways in hereditary ovarian cancer was demonstrated. Clear cell cancers are overrepresented in Lynch syndrome and this subset was characterized by up-regulation of the HER2 signaling and apoptosis signaling pathways. Expression profiles differ between hereditary and sporadic ovarian cancer, though the major difference applies to clear cell histologies.

In studies III and IV questionnaires related to cancer risk perception and knowledge of Lynch syndrome were distributed to mutation carriers in the Southern Sweden region and the knowledge questionnaire was distributed also to physicians. Approximately half the mutation carriers underestimated their risk of colorectal cancer, whereas they had good knowledge of key aspects of Lynch syndrome. Physicians had the same level of knowledge as mutation carriers. This suggests a need for follow-up information both for mutation carriers and physicians.

In study V mutation carriers and non-carriers from nine Lynch syndrome families were interviewed about how learning about heredity had affected their family. Changes in communication related to difficulties in talking to children, and informing new family members and distant relatives about heredity. Relations were mostly described as improved, though a few adverse effects including feelings of guilt and blame were reported. Families in which members had experienced cancer at a young age tended to inform children early and shortly after learning about heredity, which was in contrast to families with less experience of cancer.

In summary, we have demonstrated that ovarian cancer linked to Lynch syndrome has distinct genetic profiles, that mutation carriers frequently underestimate their risk of colorectal cancer, possess a good level of knowledge about Lynch syndrome and that families are affected by learning about Lynch syndrome, though few experience adverse effects.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Var tredje svensk kommer någon gång under sitt liv att drabbas av cancer. Ärftlighet är en stark riskfaktor för såväl tjocktarmscancer (kolorektal cancer) som för äggstockscancer (ovarialcancer). Vid ärftlig cancer har man ärvt en förändring i arvsmassan (DNA:t), och en medfödd defekt finns således i alla kroppens celler. Vid Lynch syndrom, ett ärftligt cancersyndrom, föreligger förändringar i en DNA reparationsgen. Detta innebär att en del av de förändrigar som ständigt drabbar DNA:t inte repareras. En ansamling av förändringar i vårt DNA kan leda till cancer. Lynch syndrom är kopplat till ökad risk för flera cancertyper, främst kolorektal cancer, men även cancer i livmoder, äggstockar, magsäck, urinvägar och hjärna. Ca 300 familjer i Sverige lever med Lynch syndrom och barn till föräldrar med syndromet har en 50-procentig risk att ärva DNA förändringen. Det är av stor vikt att hitta familjer med Lynch syndrom eftersom skräddarsydda kontrollprogram minskar risken för insjuknande i cancer.



Ärftlig ovarialcancer

Utöver kolorektal cancer har kvinnor med Lynch syndrom även en ökad risk att insjukna i ovarialcancer. Cirka en av tio kvinnor med Lynch syndrom kan komma att insjukna i ovarialcancer och dessa kvinnor drabbas nästan 20 år tidigare jämfört med icke-ärftliga fall. Ovarialcancer är förknippat med ospecifika symtom, som exempelvis ökad mängd bukvätska, aptitlöshet och tyngdkänsla i buken. Dessa symptom kommer ofta sent i sjukdomsförloppet då cancern redan har hunnit sprida sig till andra delar av kroppen. Detta innebär att en majoritet av ovarialcancer upptäcks i sena stadier och har en dålig prognos med hög dödlighet. Identifiering av förändringar i arvsmassan som är typiska för ärftlig ovarialcancer tillåter specifika behandlingsalternativ som har bättre effekt och färre biverkningar. Vi undersökte skillnader mellan ärftlig och icke-ärftlig ovarialcancer genom att tillämpa tekniker där hela arvsmassan undersöks. Vi har funnit skillnader mellan dessa två typer av ovarialcancer, vilket kan tala för att de olika tumörformerna utvecklas genom olika vägar. De identifierade förändringarna kan också bidra till en förbättrad diagnostik av ärftlig ovarialcancer som gör det möjligt att förhindra nya tumörer hos individen och familjen. På sikt kan dessa fynd leda till att nya behandlingsalternativ för ovarialcancer tillämpas.



Psykosociala aspekter

Individer med Lynch syndrom har en särställning då sjukdomen i större grad berör hela familjen och patienterna drabbas av tumörsjukdom i ung ålder. Individerna är i behov av sjukvård, men uppfattar inte sig själva som patienter. Trots att vi idag har stor kunskap om genetiken bakom Lynch syndrom vet vi mindre om hur individer med en ökad cancerrisk mår. Denna avhandling har därför också riktat in sig på människor som lever i familjer med ökad cancerrisk med en kartläggning av hur riskuppfattning och kunskapsnivå visar sig hos högriskindivider och hur ärftligheten inverkar på familjer med ökad cancerrisk. Vi fann att individer med Lynch syndrom underskattade sin risk att drabbas av cancer. Dock var de välinformerade om syndromet, medan den grupp läkare som kommer i kontakt med riskindivider hade likvärdig kunskap. Riskuppfattning och kunskap om cancer är viktiga för följsamhet av kontrollprogram och för att informera släktingar om den ökade cancer risken. Om läkare och riskindivider har samma kunskapsnivå finns det en risk att individerna inte känner tillit till sjukvården, vilket kan påverka attityden till kontrollprogrammen. Slutligen intervjuade vi familjemedlemmar med Lynch syndrom för att undersöka hur familjen hade påverkats. Föräldrar beskrev att de oroade sig för att barnen skulle drabbas av cancer. Förändrad kommunikation innebar att en individ i familjen blev ansvarstagande för att informationen spreds, men efter att släktingar hade blivit informerade upphörde detta ansvar. Tillämpningen av dessa resultat kan förbättra förmedlandet av informationen under genetisk rådgiving, förbereda högriskindivider på förväntade känslor och reaktioner och bidra till bättre uppföljning och intervention i familjer med Lynch syndrom.



Sammantaget bidrar denna avhandling med ny kunskap som kan leda till förbättrat omhändertagande av individer och familjer med Lynch syndrom, genom större vetskap om ovarialcancer och psykosociala aspekter av att leva med ökad cancerrisk. Sammanfattningsvis har vi i dessa studier:



• Identifierat genprofiler för ärftlig och icke-ärftlig ovarialcancer.

• Demonstrerat uppreglerade signalvägar i ärftlig ovarialcancer.

• Kartlagt den uppfattade cancerrisken hos individer med Lynch syndrom.

• Jämfört kunskaper om Lynch syndrom mellan drabbade individer och läkare.

• Undersökt hur vetskapen om Lynch syndrom påverkar familjen.

• author: Bartuma, Katarina
• supervisor: Mef Nilbert; Christina Carlsson; Göran B Jönsson
• opponent: Professor Rosenquist Brandell, Richard, Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Sweden
• organization: Breastcancer-genetics
• publishing date: 2011
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cancer and Oncology
• keywords: ovarian cancer, Lynch syndrome, family relations, communication, interview, genetic knowledge, risk perception, questionnaire, gene expression profiling, array CGH, hereditary breast and ovarian cancer, mismatch repair
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2011:51
• pages: 204 pages
• defense location: Barngatan 2, Skånes Universitetssjukhus i Lund
• defense date: 2011-05-21 10:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86871-00-0
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 88ee7a5f-28fe-47c0-8df4-71bb939ce693 (old id 1952151)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:42:59
• date last changed: 2023-04-18 20:08:53