Advanced

Lyso-PC and macrophage interplay. Scavenging through the fatty side of atherosclerosis

Berg, Katarina LU (2011) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2011:50.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Kardiovaskulär sjukdom är ett samlingsnamn för sjukdomar som involverar hjärtat och/eller kärlen. De är orsaken till 41 % av alla dödsfall i Sverige, och 12 % av alla svenskar lider av följderna av dessa sjukdomar. Ateroskleros, som är en kardiovaskulär sjukdom, kan upptäckas redan hos barn. Då ser man ateroskleros som en förändring i kärlväggen (plack) och i detta stadie är sjukdomen inte farlig. Men med åren blir placken större och det finns risk att de går sönder. Ett plack som går sönder kan ge blodproppar som kan hindra blodflödet och ge skador på vävnader, som i värsta fall leder till döden. Ateroskleros drabbar främst de stora och medelstora artärerna. Artärer är de blodkärl som leder bort... (More)
Popular Abstract in Swedish

Kardiovaskulär sjukdom är ett samlingsnamn för sjukdomar som involverar hjärtat och/eller kärlen. De är orsaken till 41 % av alla dödsfall i Sverige, och 12 % av alla svenskar lider av följderna av dessa sjukdomar. Ateroskleros, som är en kardiovaskulär sjukdom, kan upptäckas redan hos barn. Då ser man ateroskleros som en förändring i kärlväggen (plack) och i detta stadie är sjukdomen inte farlig. Men med åren blir placken större och det finns risk att de går sönder. Ett plack som går sönder kan ge blodproppar som kan hindra blodflödet och ge skador på vävnader, som i värsta fall leder till döden. Ateroskleros drabbar främst de stora och medelstora artärerna. Artärer är de blodkärl som leder bort från hjärtat och transporterar syre- och näringsrikt blod till kroppens olika delar. Kärlets vägg består av flera lager där endotelceller är det innersta lagret. Endotelcellerna ligger som tegelstenar mot blodet och deras roll är att hålla blodet och blodets komponenter i kärlet. Utanför endotelcellerna finns ett lager med protein och glatta muskelceller, detta lager håller ihop kärlet och gör det elastiskt. Längst ut finns ett lager med kollagen som binder fast kärlet till vävnad runt kärlet. I vissa områden, t.ex. där det finns förgreningar i kärlet, kan det bildas skador. Skadorna gör att endotelcellerna inte kan hålla ihop lika bra och släpper in delar av blodet till den del av kärlväggen som innehåller proteiner och glatta muskelceller. Hos personer med höga halter av fett i blodet, kan fetterna sätta sig i dessa skadade områden. Om cellerna runt om i kärlet inte lyckas ta bort fettet, börjar det att härskna (oxidera). Fettet förändras och ett enzym (Lp-PLA2) försöker då att bryta ner det oxiderade fettet och det bildas lyso-PC. Lyso-PC är en liten molekyl som fungerar som en signal för fara.

När det är fara i kroppen reagerar den med att skicka dit celler från immunförsvaret, immunceller, som kan ta hand om faran. I blodet färdas hela tiden immunceller som kan hjälpa kroppen om det uppkommer fara. En av de första immuncellerna som reagerar vid fara är monocyter. När monocyterna lämnar blodet och går in i vävnaden antar de en ny skepnad och blir makrofager. Makrofagernas uppgift är att döda bakterier och virus (om dessa är faran) men också att identifiera faran och berätta för andra celler vilken typ av fara som har tagit sig in i kroppen. De är också väldigt duktiga på att städa upp skräp i vävnaden, som döda bakterier och delar av vävnaden som gått sönder. Makrofagerna städar genom att äta upp skräpet. När kroppen reagerar på skada och fara bildas det en inflammation. Om kroppen inte kan ta bort faran fortsätter inflammationen och den blir då kronisk, detta är vad som händer i placket. Plack kan delas in i två typer. En typ som är stabil och en typ som är ostabil och som har lätt för att spricka. Ett stabilt plack kännetecknas av att det finns många glatta muskelceller (SMC) och att makrofagerna är av en snäll typ (M2). Ett ostabilt plack har lite glatta muskelceller och har en typ av makrofager som kan beskrivas som arga (M1). (Se bild!)

Under min tid som doktorand har jag undersökt hur lyso-PC påverkar immunceller och hur det påverkar vilken typ av plack som bildas. Jag har visat att lyso-PC gör att monocyter gärna tar sig från blodet och ut i kärlväggen. Där bidrar lyso-PC till att man får den arga typen av makrofager, och mycket Lp-PLA2 och lyso-PC i placket gör att man får ett ostabilt plack. Jag har också undersökt hur olika typer av monocyter kan påvisa om man senare i livet får ett plack som är ostabilt. Där kunde jag se att i blodet hos personer som riskerar att få ostabila plack, finns fler av den typ av monocyt som man tror lättare kan bli en arg makrofag.

Idag kan man ta olika mediciner som gör att risken för att få ett ostabilt plack minskar med 40 %. Dessa mediciner är vad vi kallar systemiska, d.v.s. de påverkar hela kroppen och inte enbart de celler, enzym eller de molekyler som är farliga. När mediciner påverkar oss systemiskt kan de också vara dåliga för vissa andra processer i kroppen som vi inte vill ska påverkas, därför behövs det att vi utvecklar mediciner som är mer specifika. Idag testar man en medicin som stänger av Lp-PLA2 som gör lyso-PC, och man har sett i djurförsök att placken blir mer stabila. Jag tror att i framtiden kommer vi ha fler av dessa specifika mediciner som kan skydda fler från att drabbas av kardiovaskulära sjukdomar. (Less)
Abstract
Atherosclerosis is triggered by LDL entrapment in the vessel wall. Oxidation and enzymatic processing of LDL give rise to inflammatory mediators such as lyso-PC. These inflammatory mediators attract monocytes into the vessel wall where they differentiate into macrophages. The macrophages adopt different phenotypes depending on the environment.

In vitro, ex vivo, and in vivo studies were combined to elucidate the role of lyso-PC on the macrophage phenotype and how lyso-PC and monocytes correlate to the clinical outcome. Lyso-PC was shown to stimulate and sustain inflammation, and to promote differentiation of pro-inflammatory classically activated macrophages. The content of lyso-PC in plaques removed from patients correlated to a... (More)
Atherosclerosis is triggered by LDL entrapment in the vessel wall. Oxidation and enzymatic processing of LDL give rise to inflammatory mediators such as lyso-PC. These inflammatory mediators attract monocytes into the vessel wall where they differentiate into macrophages. The macrophages adopt different phenotypes depending on the environment.

In vitro, ex vivo, and in vivo studies were combined to elucidate the role of lyso-PC on the macrophage phenotype and how lyso-PC and monocytes correlate to the clinical outcome. Lyso-PC was shown to stimulate and sustain inflammation, and to promote differentiation of pro-inflammatory classically activated macrophages. The content of lyso-PC in plaques removed from patients correlated to a detrimental plaque phenotype with high concentrations of pro-inflammatory cytokines, increased lipid content, lower levels of smooth muscle cells, and increased levels of pro-inflammatory macrophages. The CD14++CD16- monocyte subpopulation was shown to predict cardiovascular events.

Today, the treatments available reduce the risk of cardiovascular events by approximately 40%. To further reduce the risk, more accurate treatments have to be designed. These treatments need to selectively modulate pro-atherosclerotic mechanisms, in contrast to the systemic alternatives that are in use today. Altogether, the impact of lyso-PC on plaque phenotype and on clinical outcome suggests that treatments pinpointed on the pro-inflammatory mechanism induced by lyso-PC could be relevant. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Camejo, Germán, AstraZeneca Cardiovascular Discovery, Mölndal, Sweden
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2011:50
pages
75 pages
publisher
Experimental Cardiovascular Research Unit, Lund University
defense location
Föreläsningssalen KK Malmö
defense date
2011-05-20 09:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-86671-98-3
language
English
LU publication?
yes
id
20057fc7-48b2-4487-a39e-db07badf61b0 (old id 1969113)
date added to LUP
2011-05-31 13:21:45
date last changed
2016-09-19 08:44:48
@phdthesis{20057fc7-48b2-4487-a39e-db07badf61b0,
  abstract     = {Atherosclerosis is triggered by LDL entrapment in the vessel wall. Oxidation and enzymatic processing of LDL give rise to inflammatory mediators such as lyso-PC. These inflammatory mediators attract monocytes into the vessel wall where they differentiate into macrophages. The macrophages adopt different phenotypes depending on the environment. <br/><br>
In vitro, ex vivo, and in vivo studies were combined to elucidate the role of lyso-PC on the macrophage phenotype and how lyso-PC and monocytes correlate to the clinical outcome. Lyso-PC was shown to stimulate and sustain inflammation, and to promote differentiation of pro-inflammatory classically activated macrophages. The content of lyso-PC in plaques removed from patients correlated to a detrimental plaque phenotype with high concentrations of pro-inflammatory cytokines, increased lipid content, lower levels of smooth muscle cells, and increased levels of pro-inflammatory macrophages. The CD14++CD16- monocyte subpopulation was shown to predict cardiovascular events. <br/><br>
Today, the treatments available reduce the risk of cardiovascular events by approximately 40%. To further reduce the risk, more accurate treatments have to be designed. These treatments need to selectively modulate pro-atherosclerotic mechanisms, in contrast to the systemic alternatives that are in use today. Altogether, the impact of lyso-PC on plaque phenotype and on clinical outcome suggests that treatments pinpointed on the pro-inflammatory mechanism induced by lyso-PC could be relevant.},
  author       = {Berg, Katarina},
  isbn         = {978-91-86671-98-3},
  issn         = {1652-8220},
  language     = {eng},
  pages        = {75},
  publisher    = {Experimental Cardiovascular Research Unit, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Lyso-PC and macrophage interplay. Scavenging through the fatty side of atherosclerosis},
  volume       = {2011:50},
  year         = {2011},
}