Studies on cellular changes and amnesia in a rat model of electroconvulsive therapy

Abstract

Electroconvulsive therapy (ECT) is a well-established treatment for severe depressive disorder, but its clinical use has been limited by concerns about side effects such as memory disturbances. Despite over 70 years in clinical use, the exact mechanisms of action behind the therapeutic or adverse effects are not fully understood. Enhanced brain plasticity, including neurogenesis, angiogenesis and synaptic reorganization, has been suggested to underlie the therapeutic effects of ECT. In the current thesis, we have studied cellular changes in an animal model of ECT - electroconvulsive seizures (ECS) - in limbic brain regions implicated in the pathophysiology of depression. In the first paper, we show that ECS enhances neuronal activation and endothelial cell proliferation in specific regions of the hypothalamus. In paper II and III we demonstrate a low-grade glial cell activation in all limbic regions investigated except the hypothalamus, and an increased recruitment of peripheral macrophages to the hippocampus. Endothelial cell proliferation and glial cell activation might reflect the enhanced brain plasticity following ECS, but could also be part of an inflammatory response. Inflammation is induced following brain insults, and the cognitive deficits after ECT have raised some concerns about ECT causing brain damage. Although most studies have shown no cell damage following ECT or ECS, limited cell loss might occur under certain circumstances. In the final paper we tried to block the glial cell activation in order to investigate whether this affected memory function. We also measured apoptotic cell death and found that ECS gave rise to a slightly increased cell loss in hippocampal subregions. Lithium treatment abolished the ECS-induced retrograde amnesia, but the level of glial cell activation and cell death were unchanged or even slightly increased. Our results suggest that the ECS-induced amnesia is uncoupled from cell loss and glial cell activation, and that lithium treatment might be a potential agent for attenuation of ECS-induced retrograde amnesia.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Depression är en av de stora folksjukdomarna och drabbar varannan kvinna och var fjärde man någon gång under deras livstid. Vid djupa depressioner, då självmordsrisken är hög eller då patienten hamnat i ett livshotande tillstånd på grund av oförmåga att äta och dricka används elektrokonvulsiv terapi (ECT), eller som det ofta kallas, ”elbehandling”. Ungefär 45 000 patienter behandlas med ECT varje år i Sverige, och i de flesta fall ger behandlingen god effekt ganska omgående. Nackdelen är att ECT kan ge biverkningar i form av minnesstörningar. Detta har, tillsammans med den negativa bild som media ofta ger av ECT, lett till att många betraktar ECT som en kontroversiell behandling.

Trots att ECT använts i över 70 år, vet man ännu inte exakt vilka mekanismer som ligger bakom den antidepressiva effekten respektive minnesstörningarna. Enligt nyare hypoteser kan den antidepressiva effekten bero på att ECT ökar nybildningen av nervceller, samtidigt som kopplingarna mellan nervcellerna blir fler. Man menar att denna tillväxt skulle kunna bidra till att motverka den volymminskning av vissa hjärnområden (bl.a. hippokampus) som ofta ses hos deprimerade patienter. Vår forskargrupp har tidigare visat att ECT-behandling, som i djurförsök benämns elektrokonvulsiv stimulering (ECS), ger upphov till blodkärlsnybildning i hippokampus. Detta skulle kunna vara direkt avgörande för tillväxten genom att ge en ökad blodförsörjning.

I min avhandling har jag visat att ECS dessutom kan ge upphov till nybildning av blodkärlsceller i hypotalamus, ett hjärnområde som styr basala funktioner, t ex sömnreglering, aptit och det hormonella svaret på stress. Dessa är funktioner som ofta är störda vid depression. Den ökade kärlnybildningen i hypotalamus kan vara ett svar på den samtidiga nervcellaktivering som sker där efter ECS. Det är också möjligt att kärlnybildningen utgör ett delfenomen i en inflammatorisk process kopplad till cellskada.

Det är helt klarlagt att ECT inte ger hjärnskador på samma vis som långvariga epileptiska anfall – men under vissa omständigheter skulle begränsad celldöd kunna förekomma. Vid cellskada aktiveras gliaceller som en del i en neuroinflammatorisk process. Aktiverade gliaceller kan även ha betydelse för reglering av nybildning och utmognad av nervceller.

I arbete II och III har jag undersökt gliacellsaktivering i hypotalamus och andra delar av det limbiska systemet (strukturer som är kopplade till känsloreglering). Vi fann aktiverade gliaceller i alla regioner förutom just hypotalamus, vilket skulle kunna tolkas som att nybildningen av blodkärlscellerna i hypotalamus inte är ett led i en neuroinflammatorisk process. I övriga limbiska områden var gliacellsaktiveringen så pass diskret att denna inte heller nödvändigtvis tyder på cellskada, utan istället kan vara ett svar på de tillväxtprocesser man ser efter ECS.

I det avslutande arbetet ville jag undersöka kopplingen mellan den observerade gliacellsaktiveringen och ECS-inducerade minnesstörningar. Vi behandlade djuren med litium, som har nervcellsskyddande och antiinflammatoriska egenskaper. Litiumbehandling motverkade helt de minnesstörningar som uppkommer efter ECS. Gliacellsaktiveringen och nivån av celldöd var däremot oförändrad, eller till och med något förhöjd, efter litiumbehandling. Detta tyder på att den minnesskyddande effekten av litium inte beror på minskning av celldöd eller inflammation utan måste förklaras av andra mekanismer. Fortsatta studier av litiums hämmande effekt på de ECS-inducerade minnesrubbningarna kan på sikt få stor betydelse för utvecklingen av en ECT-behandling med färre biverkningar.

• author: Jansson, Linda
• supervisor: Anders Tingström; Aki Johanson
• opponent: Professor Lukoyanov, Nikolay, Institute of Anatomy, Faculty of Medicine, University of Porto
• organization: Psychiatric Neuromodulation Unit (PNU) (research group); Psychiatry (Lund)
• publishing date: 2011
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Clinical Medicine
• keywords: electroconvulsive seizures, angiogenesis, glial cell activation, amnesia, lithium
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2011:65
• pages: 122 pages
• defense location: Segerfalksalen, Wallenberg Neuroscience Center
• defense date: 2011-06-18 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86871-14-7
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 469b33b0-be52-4fd0-9131-2e5d3ceeae65 (old id 1970591)
• date added to LUP: 2016-04-01 15:05:18
• date last changed: 2019-05-22 03:29:02