Signaling to the immature brain - Choroid plexus, insulin-like growth factor 1 and extracellular vesicles

Abstract

Extremely preterm infants (i.e., born below 28 gestational weeks), are at high risk of developing brain morbidities including intraventricular hemorrhage (IVH) and neurodevelopmental impairment. Despite over 50 years of research, there is currently no effective therapy available for preventing IVH. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) plays a pivotal role in perinatal development. Extremely preterm
infants exhibit reduced levels of circulatory IGF-1, and low levels of IGF-1 during perinatal development are associated with poor weight gain, reduced brain volumes and impaired cognitive development. While clinical data suggest that supplementary treatment with IGF-1, aimed at restoring physiological
levels, could potentially enhance neurodevelopment, the precise molecular mechanisms underlying the protective effects remain incompletely understood.
One potential transport mechanism of blood-borne IGF-1 to reach the central nervous system is via the choroid plexus (ChP). All ventricles in the brain contain this tissue, which is the main producer of cerebrospinal fluid (CSF). By studying the onset of IVH using our experimental preterm rabbit pup model,
we have discovered that ChP is the predominant site of bleeding in IVH in our model.
In this thesis work, we have investigated i) the interaction of blood-borne IGF-1 on the ChP in the immature brain, and ii) the impact of IGF-1 on the occurrence of IVH in an experimental model of IVH. Our findings reveal that blood-borne IGF-1 accumulates in the ChP following systemic administration of
IGF-1, leading to an upregulation of genes associated with vascular maturation in the ChP. Furthermore, we observed that uptake of administrated IGF-1 from the circulation and CSF was dependent on
postnatal age. Through a combination of an in vitro cell culture system and a preterm rabbit pup model, we provide evidence for an extracellular vesicle (EV)-mediated transport of blood-borne IGF-1 through the ChP, and
into the CSF. Ultimately, the IGF-1 carrying vesicles reach the deep layers of the hippocampus in the immature brain. Finally, we evaluated the potential of IGF-1 to prevent IVH in a preterm rabbit pup model. Altogether, the results presented in this thesis highlight the importance of the ChP and IGF-1 in the
developing brain. More research is needed to fully understand the interaction between IGF-1 and the ChP, to disclose the EV-mediated signaling via the ChP, and to clarify the potential preventive effects of IGF-1 on development of IVH.

Abstract (Swedish)

I Sverige överlever idag uppemot 80% av de barnen som är födda extremt för tidigt (födda innan graviditetsvecka 28). Dock medföljer en hög sjuklighet, där uppemot 20% av barnen utvecklar olika sjukdomstillstånd såsom blödning i hjärnas hålrum, även kallat intra-ventrikulär hjärnblödning (IVH). Dessutom löper de extremt för tidigt födda barnen en ökad risk att utveckla en intellektuell och neurologisk utvecklingsförsening med bl.a. cerebral pares, kognitiv reduktion och
neuropsykiatriska avvikelser som följd. Trots stora framsteg inom vården och i
forskningen, finns det idag ännu inga specifika behandlingar för att förebygga dessa funktionsnedsättningar hos det växande barnet. En möjlig behandlingskandidat är insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1). IGF-1
spelar en central roll för att understödja fostrets utveckling under utvecklingen i
livmodern. Studier har visat att extremt för tidigt födda barn har låga blodnivåer av IGF-1 efter födelsen, vilket har kopplats till nedsatt viktökning, minskade
hjärnvolymer och nedsatt intellektuell utveckling. Kliniska studier har visat att en tillförsel av IGF-1, som syftar till att återställanormala blodnivåer, potentiellt skulle kunna förbättra hjärnutvecklingen hos extremt för tidigt födda barn och minska risken för att utveckla IVH. De exakta molekylära mekanismerna som ligger bakom dessa effekter är inte kartlagda.
En möjlig transportmekanism för IGF-1 från blod för att nå hjärnan är via en
vävnadstruktur som kallas för plexus choroideus (ChP). Alla hålrum (ventriklar) i
hjärnan innehåller denna vävnad som är en huvudproducent av ryggmärgsvätskan, den vätska som vår hjärna badar i. Genom att studera uppkomsten av IVH med hjälp av vår experimentella försöksdjursmodell, har vi visat att ChP är viktig i samband med att blod kommer ut i ventriklarna vid en IVH.
Syftet är med denna doktorsavhandling är undersöka effekten av IGF-1 på ChP i
den omogna hjärnan, samt att utvärdera den skyddande effekten av IGF-1 på
uppkomsten av IVH i en förtidigt född kanin IVH-modell.
Ett viktigt fynd i avhandlingen är att tillfört IGF-1 ansamlas i ChP, vilket leder till
ett ökat uttryck av gener som är kopplade till utmognad och stabilisering av blodkärl.
Dessutom observerade vi att upptaget av tillfört IGF-1 i både blodet och
ryggmärgsvätskan är beroende av ålder efter födelse, vilket betyder att desto tidigare som IGF-1 tillförs efter förlossning, desto större blir upptaget. Genom att kombinera cellodlingsstudier med studier i vår för tidigt födda kaninmodell upptäckte vi att IGF-1 transporteras med hjälp av s.k. extracellulära vesiklar (nanostora strukturer som celler utsöndrar) genom ChP ut i ryggmärgsvätskan. Dessa IGF-1 bärande vesiklar når slutligen de djupa lagren av hjärnan (hippocampus, ett mycket viktigt område i hjärnan för minne) hos våra försöksdjur. I avhandlingen har vi även undersökt möjligheten för IGF1 att förhindra uppkomsten av IVH i vår experimentella försöksdjursmodell.
Sammantaget belyser resultaten som presenteras i denna avhandling vikten av
ytterligare forskning om IGF-1 och samspelet med ChP i den omogna hjärnan. Mer forskning behövs för att förstå effekten av ålder på samspelet mellan IGF-1 och ChP, samt att förstå hur ChP signalerar till hjärnan med hjälp av extracellulära vesiklar. Slutligen behövs ytterligare studier för att kartlägga hur behandling med IGF-1 kan förebygga risken för att utveckla IVH.

• author: Ortenlöf, Niklas
• supervisor: Magnus Gram; David Ley; Thomas Laurell
• opponent: Professor Lehtinen, Maria K., Department of Pathology, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA
• organization: Paediatrics (Lund)
• publishing date: 2023
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Basic Medicine; Clinical Medicine
• keywords: IGF-1, Choroid plexus, Immature brain, Extracellular vesicle, CSF, Preterm infants
• in: Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• issue: 2023:148
• pages: 89 pages
• defense location: Segerfalksalen, BMC A10, Sölvegatan 17 i Lund. Join by Zoom: https://lu-se.zoom.us/j/65424571376
• defense date: 2023-12-08 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-8021-490-2
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 1a821195-5199-4894-adf0-9e6de45628cd
• date added to LUP: 2023-11-05 15:24:11
• date last changed: 2023-12-01 09:23:27