Quantification Methods for Clinical Studies in Nuclear Medicine - Applications in AMS, PET/CT and SPECT/CT

Abstract

An essential part of the development of new radiopharmaceuticals for use in diagnostic nuclear medicine is the determination of its biokinetic properties. The uptake and turn-over of the radiopharmaceutical in the source organs is of great interest since this could determine whether the radiopharmaceutical would be suitable for clinical use or not. It is also important that the biokinetics and dosimetry of the radiopharmaceuticals is thoroughly investigated in order to determine the radiation absorbed doses to various organs and tissues and the effective dose. This is done to evaluate the radiation risks, which is one of the risks factors that have to be compared, with the benefits of their use.

Modern imaging systems such as single photon emission computed tomography (SPECT) and positron emission tomography (PET) have limitations that complicate the accurate estimation of the activity content in source organs, and thus also the estimation of the radiation absorbed dose, to organs and tissues of the human body. As an example, the partial volume effect poses significant problems with the reliability of the activity values when imaging small volumes. Drawing regions of interest smaller than the actual structure could influence the results. With large ROIs, the activity concentration has been shown to be underestimated by 70 % for a 0.5-ml sphere and 31 % for a 20-ml sphere. With small ROIs the underestimation ranges from 66 to 16 % (Paper II).

PET is becoming more common in radiotherapy treatment planning and also used to monitor treatment response. In these cases, as well as in planning of surgery, it is important that the volume of the structure of interest is estimated accurately. Using phantoms with fillable, hollow, plastic spheres in an active background for estimation of the volume reproducing threshold would lead to overestimation of the tumour volume. The background dependence seen when using plastic phantoms is not present when using gelatin phantoms without walls (Paper III).

As new imaging modalities are introduced, the measurement procedures and outline of clinical studies have to be adjusted to make use of the full potential of these new techniques. Biokinetic studies have commonly been performed using planar gamma camera images and the use of the conjugate view technique. As SPECT is very common at nuclear medicine clinics today, the use of this new and supposedly more accurate technique for determination of the biokinetics of radiopharmaceuticals is a natural step in the development process. It was shown that the organ dose estimations differed significantly when using complementary SPECT/CT measurements to quantify activity in the organs (i.e. to conduct dosimetry measurements) than when using planar images alone (Paper I).

In drug development, accelerator mass spectrometry (AMS) has become an important tool for quantifying the content of 14C-labelled drug molecules in biological samples and to determine the pharmacokinetics of promising new drugs. PET or SPECT can be used simultaneously with AMS for analysis of the behaviour of the same compound labelled with positron (PET) or photon (SPECT) emitting radionuclides. The information acquired from the different modalities is complementary i.e. AMS gives information about the pharmacokinetic profile in blood and urine and PET and SPECT gives information about the pharmacokinetic behaviour in organs and tissues.

The human microdosing concept is aiming to speed up drug development and reducing the costs by improved candidate selection in early drug development. In order to promote the use of AMS for analysis of biomedical samples, a fast and easily implemented sample preparation method is needed, which converts the biological samples to solid graphite. The precision of such a method, which is developed in Paper IV, is lower that earlier more time-consuming methods, but it is well suited for this type of application.

In order to facilitate the implementation of the AMS technique closer to the clinics, the development of smaller AMS systems is a constantly ongoing process. When comparing high-voltage AMS with low-voltage AMS it is shown that the AMS instruments themselves were comparable and that low voltage AMS provides a good alternative to the larger and more expensive high-voltage tandem AMS systems (Paper V).

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Inom området diagnostisk nuklearmedicin används radioaktiva läkemedel som ges (administreras) till patienterna i syfte att diagnostisera ett antal olika sjukdomstillstånd. Då man tar fram nya radioaktiva läkemedel för användning inom diagnostisk nuklearmedicin handlar det många gånger om att uppskatta mängden av ett visst upptag av radiofarmakat i olika organ och vävnader i kroppen. Man kan då få en uppfattning om hur ämnet fördelas i kroppen och hur länge det dröjer sig kvar i olika organ och vävnader. Man studerar ämnets väg genom kroppen, den tid det tar för ämnet att tas upp eller att utsöndras, vilket kan ge värdefull information om den fortsatta användningen av detta läkemedel. Inom bilddiagnostiken vill man att kontrasten mellan sjuk och frisk vävnad ska bli hög för att lättare kunna ställa diagnos. Något som man självklart också måste ta hänsyn till är att patienten inte ska utsättas för onödigt mycket strålning från det radioaktiva ämnet. Detta kan man fastställa genom att mäta hur mycket av det radioaktiva ämnet som tagits upp i kroppens olika organ samt i blod och urin vid olika tidpunkter efter tillförseln av det radioaktiva läkemedlet. Mätningarna görs med de olika kameror som används inom diagnostiken, såsom SPECT (single photon emission computed tomography) eller PET (positron emission tomography) som mäter den strålning som skickas ut från det radioaktiva ämnet som man har gett till patienten och gör om detta till en tredimensionell bild av ämnets fördelning i kroppen. För att få en korrekt uppskattning av stråldosen från det radioaktiva ämnet är det då viktigt att använda sig av metoder som ”översätter” informationen i dessa bilder till innehållet av det radioaktiva ämnet i olika organ och vävnader.

PET och SPECT-kamerorna kan även användas för att uppskatta storleken av exempelvis cancertumörer inför eller under pågående cytostatikabehandling eller strålbehandling. En förändring av tumörstorleken kan då visa hur effektiv en behandling är. Vid planering inför strålbehandling är det mycket viktigt att kunna bestämma tumörens storlek samt läge noggrant eftersom dessa ligger till grund för beslutet om hur stor volym som skall bestrålas. Ju större volym som inkluderas runt tumören, desto mer strålning utsätts den friska vävnaden för. För att minimera risken för detta behöver man även här arbeta fram metoder som kvantifierar bilddata på ett så korrekt sätt som möjligt.

En ”icke bildgivande” metod som fått stor spridning inom klinisk forskning när det gäller läkemedelsutveckling är acceleratorbaserad mass spektrometri (AMS) där man analyserar atominnehållet i biologiska prover. Den vanligaste tillämpningen för AMS är datering av arkeologiska och geologiska prover med hjälp av kol-14-metoden, men denna teknik kan även användas för studier av hur läkemedel fördelas, tas upp och utsöndras. Man märker läkemedelssubstansen med radioaktivt kol-14 och tillför mycket små mängder (sk. mikrodoser) av den märkta substansen till försökspersoner. Man mäter sedan innehållet av kol-14 i prover av blod och urin som samlats in vid olika tidpunkter efter att man injicerat läkemedlet. Man kan även använda de ”bildgivande” metoderna PET och SPECT för att studera fördelningen av läkemedel i organen men då måste man märka läkemedlen med andra typer av radioaktiva ämnen som går att mäta med dessa utrustningar. Fördelen med att ge mikrodoser till försökspersonerna är att man använder så små mängder av läkemedel att det är möjligt att utföra tester på människor mycket tidigare i processen än med traditionella metoder. Man har då möjlighet att korta ner tiden för utveckling av nya läkemedel genom att sortera ut dåliga läkemedelskandidater redan efter dessa tester.

AMS är en mycket noggrann mätmetod med vilken man kan räkna enskilda atomer. Man kan dock se skillnader i resultat vid användning av olika typer av acceleratorer eller vid användning av olika metoder för att förbereda de prover som ska analyseras. Det är därför viktigt att undersöka vilka skillnader detta kan ge upphov till för att kunna göra en korrekt uppskattning av läkemedelskoncentrationen i blod och urin.

Utvecklingen av system, både ”bildgivande” och ”icke bildgivande”, går ständigt framåt. För att kunna utnyttja den fulla potentialen av dessa system och känna sig trygg med att använda dem i kliniska studier samt vid diagnostik, krävs ett ständigt arbete och en vidareutveckling av befintliga metoder. De metoder som beskrivs i denna avhandling är ett bidrag till detta.

• author: Sydoff, Marie
• supervisor: Sigrid Leide Svegborn
• opponent: Bernhardt, Peter, Department of Radiation Physics and Department of Medical Physics and Medical Bioengineering, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg SE-41345, Sweden
• organization: Medical Radiation Physics, Malmö (research group)
• publishing date: 2013
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Radiology, Nuclear Medicine and Medical Imaging
• keywords: Nuclear Medicine, AMS, PET/CT, SPECT/CT, dosimetry, internal dosimetry, quantification, activity quantification, volume delineation, radiation, biokinetics, pharmacokinetics, biodistribution
• pages: 79 pages
• defense location: Lilla aulan, Jan Waldenströms gata 5, Skånes universitetssjukhus (SUS), Malmö
• defense date: 2013-10-18 09:00:00
• ISBN: 978-91-7473-675-5
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 1dda8d84-4be6-450f-a153-362aafa47fc8 (old id 4057774)
• date added to LUP: 2016-04-04 12:10:03
• date last changed: 2018-11-21 21:09:23