Effects of disease-modifying antirheumatic drugs on macrophage signal transduction and the induction of proinflammatory cytokines

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is probably the most common source of treatable disability in the Western world. There are several disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), which have proven to be of therapeutic efficacy in RA, but the lack of a potent, reliable treatment for early RA is a major problem in modern medicine. An obvious line of approach in the quest for better antirheumatic drugs is to determine, as closely as possible, the mechanisms of action of the existing DMARDs. In this thesis, several DMARDs have been tested using mouse macrophages. A system of assays has been used to determine their effects on some identified steps in macrophage signal transduction, like the receptor-mediated activation of phospholipase C, the activation of protein kinase C, the up-regulation of the macrophage high-molecular phospholipase A2 and the release of bioactive eicosanoids. The effects of these DMARDs on the induction and release of the key proinflammatory cytokines interleukin 1 (IL-1) and tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) has also been determined.



The DMARDs auranofin, tenidap and antimalarials all inhibit arachidonate release induced by zymosan. Auranofin and tenidap also have multiple effects on protein phosphorylation. Among the drugs tested, auranofin is the most potent inhibitor of the induction of proinflammatory cytokines, irrespective of stimulus. Tenidap inhibits the zymosan-induced expression of IL-1 and TNF-alpha. It also inhibits the LPS-induced expression of IL-1, but potentiates the expression of TNF-alpha due to its cyclooxygenase inhibition. The antimalarial compounds, particularly quinacrine, also inhibit the induction of IL-1 and TNF-alpha. Hydrophilic gold compounds, D-penicillamine, methotrexate and sulfasalazine do not affect the induction of IL-1 of TNF-alpha in macrophages.



Three drugs (auranofin, tenidap and quinacrine) that inhibit zymosan-induced phospholipase A2 activation also inhibit the zymosan-induced expression of IL-1 and TNF-alpha. It is interesting to speculate that there might be a common step in the MAP kinase cascade, leading to phospholipase A2 up-regulation and the activation of NK-kappaB and/or other transcription factors regulating the induction of IL-1 and TNF-alpha. Considering the pivotal importance of TNF-alpha and IL-1 in RA, it is interesting that several DMARDs act as inhibitors of the induction of these cytokines in macrophages.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Ledgångsreumatism (reumatoid artrit) är en allvarlig inflammatorisk led- och systemsjukdom som drabbar ungefär 1% av befolkningen. Den är sannolikt den vanligaste behandlingsbara orsaken till invaliditet i västerlandet. Under de senaste 10 åren har allt fler forskare uppmärksammat sjukdomens dåliga prognos och manat till en tidigare och mera effektiv behandling så snart diagnosen ställts. Ett allvarligt hinder för denna strategi är att dagens mediciner mot ledgångsreumatism ofta är otillräckliga för att kontrollera sjukdomen. Många av dem har använts i årtionden och har avsevärda, ibland livshotande, biverkningar.



I sökandet efter nya, effektivare behandlingsmetoder mot ledgångsreumatism är det viktigt att finna verkningsmekanismerna för de idag använda mediciner som har bevisats ha effekt mot sjukdomen. Detta är vad denna avhandling har gått ut på. Vi har valt att studera ett slags vita blodkroppar som kallas makrofager, vilka spelar en avgörande roll i den reumatiska ledinflammationen. Särskilt har vi intresserat oss för de två signalsubstanserna tumor necrosis factor alfa och interleukin 1, vilka båda bildas av makrofager och är viktiga pådrivare av inflammation i ledhinna och mjukdelar, och även förstöring av lednära brosk och ben.



Resultaten är att ett guldpreparat som kallas Ridaura och en malariamedicin som heter Klorokinfosfat båda kan minska makrofagernas bildning av dessa signalsubstanser. En ny medicin som heter Tenidap har liknande effekter. Vi har också studerat de antireumatiska läkemedlens effekter på andra av makrofagernas funktioner. Det är särskilt intressant att de mediciner som hindrar produktionen av tumor necrosis factor alfa och interleukin 1 också hindrar aktiveringen av enzymet fosfolipas A2, som är av betydelse för bildningen av prostaglandiner och leukotriener, två slags viktiga signalsubstanser som bildas från fettsyror. Detta talat för att gemensamma steg finns i de signalkedjor som förmedlar induktionen av tumor necrosis factor alfa och interleukin 1, och de som leder till aktivering av fosfolipas A2.



Med tanke på att flera av de idag använda medicinerna mot ledgångsreumatism således ter sig verka genom att minska makrofagernas bildning av tumor necrosis factor alfa och interleukin 1, är det intressant att stora kliniska studier där patienter med ledgångsreumatism har behandlats med antikroppar som neutraliserar just tumor necrosis factor alfa, har varit mycket framgångsrika. Resultaten talar för att dessa antikroppar är överlägsna de idag använda läkemedlen mot ledgångsreumatism. Problemet med denna behandling är att antikropparna ännu så länge är mycket dyra att tillverka, samt att effekten bara sitter i under någon månads tid. I framtiden kan det ändå mycket väl bli möjligt med behandling av tidig ledgångsreumatism med sådana antikroppar. Man skulle också kuna tänka sig genterapi, där patienterna infekterades med ett i övrigt oskadligt virus som innehöll genen för en substans som neutraliserar tumor necrosis factor alfa. Dessa nya behandlingsmetoder har goda utsikter att revolutionera utsikterna för patienter med ledgångsreumatism.

• author: Bondeson, Jan
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: PROFESSOR Duff, Gordon W., DEPARTMENT OF MEDICINE AND PHARMACOLOGY, UNIVERSITY OF SHEFFIELD, SHEFFIELD, UK
• publishing date: 1996
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Pharmacology and Toxicology
• keywords: Skeleton, zymosan, tumor necrosis factor, tenidap, sulfasalazine, rheumatoid arthritis, quinacrine, phospholipase A2, penicillamine, methotrexate, macrophage, lipopolysaccharide, interleukin 1, hydroxychloroquine, gold compounds, chloroquine, aurothiomalate, Antirheumatic drugs, auranofin, arachidonate, muscle system, rheumatology locomotion, Skelett, muskelsystem, reumatologi, Pharmacological sciences, pharmacognosy, pharmacy, toxicology, Farmakologi, farmakognosi, farmaci, toxikologi
• pages: 190 pages
• defense location: Hörsal A, Kemicentrum, Sölvegatan 39, LUND.
• defense date: 1996-03-07 13:15:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MEMK-1051-SE; scopus:85018935658
• ISBN: 91-628-1891-0
• language: English
• LU publication?: no
• additional info: The information about affiliations in this record was updated in December 2015. The record was previously connected to the following departments: Cellular and Molecular Pharmacology (LUR000003)
• id: 1fe4aab2-86eb-48c0-8513-5e72274bd35d (old id 28210)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:33:04
• date last changed: 2022-01-29 22:04:01