Advanced

Retinal function in deaf-blind syndromes

Malm, Eva LU (2011) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2011:79.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Ett kombinerat syn- och hörselhandikapp påverkar vår möjlighet att kommunicera med omvärlden och det påverkar barnets möjlighet att utvecklas. De senaste decennierna har det skett stora framsteg för patienter med syn- och hörsel handikapp. Utvecklingen av cochlea-implantat under 80- och 90-talen har inneburit en revolutionerande förändring för barn födda med ett hörselhandikapp. Från att bli döv med dåligt utvecklat tal, dövstum, har dessa barn idag möjlighet att med ett cochlea-implantat utveckla normal hörsel och ett normalt tal. Genetiska studier har kunnat klarlägga den genetiska bakgrunden till många syndrom, däribland Ushers syndrom, och tillsammans med den ökade kunskapen om... (More)
Popular Abstract in Swedish

Ett kombinerat syn- och hörselhandikapp påverkar vår möjlighet att kommunicera med omvärlden och det påverkar barnets möjlighet att utvecklas. De senaste decennierna har det skett stora framsteg för patienter med syn- och hörsel handikapp. Utvecklingen av cochlea-implantat under 80- och 90-talen har inneburit en revolutionerande förändring för barn födda med ett hörselhandikapp. Från att bli döv med dåligt utvecklat tal, dövstum, har dessa barn idag möjlighet att med ett cochlea-implantat utveckla normal hörsel och ett normalt tal. Genetiska studier har kunnat klarlägga den genetiska bakgrunden till många syndrom, däribland Ushers syndrom, och tillsammans med den ökade kunskapen om patofysiologiska mekanismer finns det hopp om framtida genterapi.



Ärftlig retinal sjukdom är den vanligaste orsaken till förvärvad svår synnedsättning i Sverige. Många patienter har andra associerade handikapp och i litteraturen har uppskattningsvis 10-30% av patienterna med retinitis pigmentosa även en hörselnedsättning. Det finns många orsaker till kombinerat syn- och hörselhandikapp, till exempel Alströms syndrom, Ushers syndrom och röda hund (rubella). Många av de döv-blinda syndromen är ovanliga tillstånd och för de drabbade individerna kan det ibland vara svårt att bli förstådd, både i mötet med människor i vardagen, men också i mötet med vården och samhället i stort.

Målet med våra projekt är att beskriva och definiera näthinnans funktion vid olika döv-blinda syndrom. I begreppet döv-blinda syndrom har vi innefattat sjukdomar som leder till både syn- och hörselnedsättning, där syn- och hörselhandikappet kan vara det enda symtomet eller en del av en komplex sjukdomsbild. De sjukdomar som finns med i våra arbeten är Alströms syndrom, Ushers syndrom, Cockaynes syndrom, mucopolysackaridos och rubella.





Alströms syndrom

Alströms syndrom är en sjukdom som ärvs autosomalt recessivt och som orsakas av en mutation i ALMS1 genen. Den exakta förekomsten är osäker, men det finns något mer än 450 beskrivna fall i världen sedan syndromet beskrevs första gången 1959 av Alström och hans medarbetare. Kännetecknande för syndromet är tidigt debuterande hjärtmuskelsjukdom (kardiomyopati), tilltagande synnedsättning, tilltagande hörselnedsättning, och övervikt. Andra symtom som är vanliga är astma, återkommande luftvägsinfektioner, leversvikt, njursvikt, och flertalet metabola störningar såsom diabetes och nedsatt funktion i sköldkörteln. Bland annat låga nivåer av tillväxthormon leder till kortväxthet och skolios. Hudåkommor kan förekomma, tex fläckvis håravfall (alopeci). De flesta utvecklar med ökad ålder en tilltagande hjärtsvikt och njursvikt.

Synnedsättningen vid Alströms syndrom beror på en retinal degeneration (degeneration av näthinnan) där tapparna drabbas före stavarna (tapp-stav dystrofi). Ibland förkommer grå starr. De första kliniska symtomen är ofta ögondarr (nystagmus), ljuskänslighet (fotofobi) och nedsatt synskärpa. Degenerationen av näthinnan progredierar snabbt och de flesta blir blinda i tonåren.





Ushers syndrom

Ushers syndrom är en grupp av sjukdomar som ärvs autosomalt recessivt. Förekomsten av Ushers syndrom är mellan 3.5-6.2 per 100 000. Ushers syndrom är orsaken till mer än 50% av all dövblindhet och 3-6% av medfödd dövhet. Charles Usher, som syndromet är uppkallat efter, beskrev medfödd dövhet i kombination med retinitis pigmentosa som ett ärftligt tillstånd 1914. Idag känner man till flera olika mutationer som kan orsaka Ushers syndrom. Molekylärgenetiska studier har kunnat identifiera flertalet av de proteiner som är defekta vid Ushers syndrom, och flera av dessa proteiner uttrycks bland annat i innerörat, i balansorganet och i näthinnan. Ushers syndrom kännetecknas av synnedsättning, hörselnedsättning och i vissa typer av balansstörning.

Ushers syndrom är uppdelat i tre typer baserade på den kliniska bilden. Ushers syndrom typ 1 karakteriseras av en djup medfödd hörselnedsättningen, en snabbt progredierande synnedsättningen som debuterar i barndomen, och uttalade balanssvårigheter. Vid Ushers typ 2 är hörselnedsättningen medfödd men måttlig, synnedsättningen debuterar vanligen i tonåren och det förekommer inga balanssvårigheter. Vid Ushers typ 3 förekommer alla tre kardinalsymtomen, med varierande debut och progress.

Efterhand som gendefekterna kopplade till Ushers syndrom har klarlagts, har de tre kliniska typerna delats upp i flertalet genetiska subtyper (Usher 1B, 2A, 3A etc). Idag är elva genetiska subtyper klassificerade.

Synnedsättningen vid Ushers syndrom beror på en retinal degeneration där stavarna drabbas före tapparna (stav-tapp dystrofi) och grå starr. Första symtomet på en synpåverkan är ofta nedsatt mörkerseende som hos barnen kan yttra sig som mörkerrädsla. Efterhand som den retinala degenerationen progredierar utvecklas en inskränkning av synfälten och en nedsatt synskärpa.





Cockaynes syndrom

Cockaynes syndrom är en sjukdom som ärvs autosomalt recessivt och som orsakas av en mutation i ERCC6 genen (75% av fallen) eller en mutation i ERCC8 genen (25% av fallen). Ungefär 2 av 1 000 000 nyfödda i USA och Europa föds med Cockaynes syndrom. Karakteristika vid Cockaynes syndrom är kortväxthet och utseende av för tidigt åldrande. Andra utmärkande drag är tillväxtsvårigheter, litet huvud (microcefali), hörselnedsättning, synnedsättning, karies, skelettdeformiteter och försämrad utveckling av nervsystemet med progredierande neurologiska symtom.

Patologin bakom synnedsättningen vid Cockaynes syndrom varierar. Orsakerna kan vara medfödda såsom till exempel anläggningsrubbningar med djupt indragna ögon (enoftalmus), för små ögon (microftalmus) eller medfödd grå starr. Andra orsaker är till exempel en successiv förtvining (atrofiering) av regnbågshinnan, synnerven och näthinnan (retinal degeneration). Symtomen varierar med den bakomliggande patologin, men vanligt är ljuskänslighet, ögondarr och skelning.

Cockaynes syndrom (CS) är indelat i tre kliniska typer. CS typ I är den klassiska formen med symtom vid ett till två års ålder och förväntad livslängd cirka tio till tjugo år. Vid CS typ II är symtomen mer uttalade och uppenbara redan vid födseln, dessa barn blir sällan mer än sju år gamla. CS typ III är den mildaste formen med debut senare i barndomen.





Mucopolysackaridos

Mucopolysackaridos är en grupp av sjukdomar som ärvs autosomalt recessivt och som orsakas av en mutation in IDUA genen. Förekomsten av mucopolysackaridos uppskattas till 1 på 100 000 nyfödda. Den kliniska bilden har stor variation, flera organ drabbas och sjukdomen har ett progressivt förlopp. Symtomen omfattar anläggningsrubbning av ansiktet med deformerad ansiktsform, andra skelettdeformiteter, förstorad lever, hjärtklaffssjukdom, obstruktiv lungsjukdom, mental retardation, bråck, hörselnedsättning och synnedsättning. Synen påverkas dels av disigheter i hornhinnan, och dels av retinal degeneration. Svullnad av synnerven kan förkomma.

Mucopolysackaridos (MPS) är uppdelad i tre huvudtyper: Hurlers syndrom (MPS 1H), Hurler-Scheies syndrom (MPS 1H/S), och Scheies syndrom (MPS 1S). Vid Hurlers syndrom har barnen inga symtom vid födseln, de utvecklas under de första levnadsåren och barnen blir sällan över tio år gamla. Scheies syndrom är den mildaste typen med symtomutveckling efter fem års ålder och ibland normal förväntad livslängd. Hurler-Scheies syndrom har en klinisk bild mitt emellan de båda andra typerna.





Rubella

Rubella infektion (röda hund) orsakas av rubella viruset. Rubella viruset identifierades 1969 och samma år tillverkades det första vaccinet. För ett par decennier sedan var rubella infektion den vanligaste orsaken till medfödd döv-blindhet, men incidensen har idag minskats till ett minimum i länder med vaccinationsprogram. Rubella viruset kan överföras från moder till barn under hela graviditeten. En infektion tidigt i graviditeten kan leda till missfall eller grava skador hos fostret. Termen medfött rubella syndrom (congenital rubella syndrome, CRS) används för de symtom som en infektion med rubella virus under fosterstadiet kan leda till. De vanligaste följderna är medfödd hörselnedsättning, skador på ögonen, mental retardation och hjärtproblem. Det finns en mängd andra symtom såsom tandskador, leverinflammation och hjärtmuskelinflammation. En del symtom uppkommer senare i livet, till exempel diabetes, ämnesomsättningsrubbning, neurologiska och psykosociala problem. Förändringarna i ögonen kan vara antingen medfödda eller manifestera sig senare i livet. Vanligast är utvecklande av grå starr, därefter anläggningsrubbning med för små ögon (microftalmus) och pigmentförändringar i näthinnan (pigment retinopati). Pigment retinopatin kan finnas i ena eller båda ögonen och karakteriseras av ett salt-och-peppar utseende i gula fläcken. Man tror att pigmentförändringarna ligger i det retinala pigment epitelet. Näthinnan och åderhinnan har inga förändringar och näthinnans funktion är normal. Mer ovanliga förändringar i ögonen till följd av rubella infektion är grön starr och grumlingar i hornhinnan.





Metoder

Synfunktionen är mångfacetterad och påverkas av förändringar i allt från optiken i ögat (framför allt lins och hornhinna) till högre visuella centra i hjärnan. Den totala synfunktionen kan vara svår att värdera och synhandikappet kan vara svårt att definiera, framför allt hos barn med andra handikapp. För att kunna beskriva och definiera näthinnans funktion har vi provat synskärpan och gjort synfältsundersökning när så varit möjligt, dessa undersökningar är subjektiva undersökningsmetoder som kräver patientens medverkan. Vidare har samtliga patienter undersökts med ff-ERG och i förekommande fall med mf-ERG och OCT, dessa undersökningar är objektiva och kräver inte medverkan av patienten. Ff-ERG mäter näthinnans totala funktion, i hela dess utbredning. Genom att använda olika former av ljusstimulering kan tapparnas totala funktion, stavarnas totala funktion och deras gemensamma totala funktion värderas med ff-ERG. Mf-ERG är en mätmetod där enbart näthinnans centrala delar stimuleras och det elektrofysiologiska svaret motsvarar tapparnas funktion i gula fläcken. OCT är en undersökning som lättast kan beskrivas som en ultraljudsundersökning, fast istället för ljud sändes ljus in i ögat och av det reflekterade ljuset skapas en två eller tre dimensionell bild av näthinnans lager. Med hjälp av OCT kan näthinnans struktur och tjocklek värderas.





Resultat

Ff-ERG på barn i narkos är omdebatterat. Som kontrollgrupp undersökte vi femtioåtta barn utan retinal sjukdom, och ff-ERG i narkos visade normala värden i tre åldersgrupper: 5-12 månader, 1-4 år och 5-10 år. Hos barn yngre än ett år kan man se lätt reducerade amplituder för både tappar och stavar. Resultaten bekräftar att ff-ERG i narkos är en tillförlitlig metod.



Tre patienter med Alströms syndrom (paper I), undersöktes upprepade gånger mellan fyra månader och tolv års ålder, och ff-ERG visade en tapp-stav degeneration hos samtliga. De tre patienterna uppvisade överraskande skillnader i ålder vid symtomdebut, grad av funktionsnedsättning och i hur snabbt den retinala degenerationen försämrades. Skillnaden förelåg även, och var överensstämmande med ff-ERG, i synskärpa, synfält, färgseende och i näthinnans makroskopiska utseende. Patienten (patient 2), med den bäst bevarade synfunktionen, hade vid tio års ålder ett normalt makroskopiskt utseende av näthinnan, lätt nedsatt tappfunktion, lätt försämrad stavfunktion, stabil synskärpa och bevarade synfält.



Liksom vid Alströms syndrom kunde vi se vid undersökning av fjorton barn (2-10 år gamla) med Ushers syndrom (paper II) att ett normalt makroskopisk utseende av näthinnan inte utesluter en retinal degenerativ sjukdom. Ff-ERG i narkos bekräftade en bevarad stavfunktion hos barn med Ushers syndrom upp till fyra års ålder. Alla barnen hade i olika grad en bevarad tappfunktion, varav ett par barn hade nästan normal tappfunktion. Upprepade undersökningar visade att tappfunktionen kunde vara bevarad ändå upp i tonåren, både vid undersökning med ff-ERG och med mf-ERG. Progressen varierade mellan de olika Usher-typerna. Den retinala funktionen försämrades snabbast hos barnen med Usher typ 1. Bäst bevarad retinal funktion hade barnet med Usher 3A där upprepade undersökningar upp till arton års ålder påvisade en mindre uttalad och en långsamt progredierande stav-tapp degeneration.



Skillnaden i fenotyp (hur en sjukdom uttrycks kliniskt) mellan olika Usher-typer förelåg även vid undersökning av tretton patienter mellan tolv och sextiosex års ålder med Ushers syndrom (paper III). Vi kunde fastställa en skillnad i graden av stav-tapp degenerationen totalt sett och en skillnad i gula fläckens funktion både mellan olika genotyper av Ushers syndrom och mellan syskon med samma genotyp. Bland Usher typ 1 patienterna, som inte var släkt med varandra, fann vi bevarad central synfunktion i gula fläcken upp till trettiofem års ålder hos en patient med Usher 1D, vilket var något oväntat. Bland syskonparen utmärkte sig syskonen med Usher 2C. Två av dem hade en uttalad stav-tapp degeneration, medan det tredje syskonet hade en måttligt sänkt stav- och tappfunktion med en väl bevarad funktion i gula fläcken.

Resultaten från undersökningarna av Usher patienterna illustrerar väl komplexiteten i den fenotypiska och genotypiska variabiliteten och relationen dem emellan.



Det finns en mängd olika sjukdomar och syndrom som kan orsaka kombinerad syn- och hörselnedsättning. Flera av syndromen omfattar även andra handikapp, både mentala och fysiska, och hos dessa patienter kan det vara mycket svårt att värdera synfunktionen. Vi har undersökt fyra barn med ovanliga sjukdomar. Barnen hade Alströms syndrom, Cockaynes syndrom, MPS 1H/S, eller medfött rubella syndrom och ff-ERG påvisade olika typer av retinal degeneration vid de olika syndromen (paper IV). Barnet med Alströms syndrom hade en tapp-stav degeneration, barnet med Cockaynes syndrom en stav-tapp degeneration och barnet med MPS 1H/S en generaliserad degeneration av både stavar och tappar. Barnet med rubella retinopati hade en normal retinal funktion. Vid ögonbottenundersökning hade dessa fyra barn inga eller smärre förändringar i näthinnans utseende. Ingen uppvisade de klassiska pigmentförändringar som kan ses vid retinitis pigmentosa. Barnet med rubella retinopati hade det klassiska ”salt och peppar” utseendet i gula fläcken.





Genomförda studier visar att en normal ögonbottenbild inte utesluter retinal degenerativ sjukdom. Ff-ERG i narkos på små barn är en tillförlitlig metod. Med ff-ERG kan vi särskilja olika typer av retinal degeneration. Vid tapp-stav degeneration, som förekommer vid till exempel Alströms syndrom, är barnet vanligen ljuskänsligt, synskärpan försämras tidigt i sjukdomsförloppet medan synfälten kan vara bevarade under lång tid. Vid stav-tapp degeneration, som förekommer vid till exempel Ushers syndrom, drabbas patienten tidigt av nedsatt mörkerseende och inskränkning av synfälten medan synskärpan kan vara bra under lång tid, även vid utbredd retinal degeneration.

För patienten innebär typen av retinal degeneration olika symtom och olika svårigheter i vardagen. Oavsett om syn- och hörselnedsättningen är enda symtomen eller del av en komplex sjukdomsbild är diagnostisering och karaktärisering av den retinala degenerationen med ff-ERG väsentlig – för habilitering av synhandikappet och som hjälp i diagnosticering och särskiljande mellan olika döv-blinda syndrom. Ff-ERG i kombination med genetisk screening utgör värdefulla undersökningsmetoder för säkerställande av diagnos och värdering av prognos hos barn och vuxna med döv-blinda syndrom. (Less)
Abstract
A variety of disorders can cause retinal degeneration and hearing impairment, and it is of great value to have an early diagnosis since there is a large variation in phenotype and prognosis both within and between the different disorders. The general aim of this thesis was to characterize the retinal function, to describe the phenotype, and – where appropriate – to relate the phenotype to genotype in patients with combined visual and hearing impairment.



Alström syndrome is a rare autosomal recessive disease with variability in clinical phenotypes, and with visual impairment that progress to blindness in the teens. In Alström syndrome we have confirmed variability in the retinal function with different age of onset and... (More)
A variety of disorders can cause retinal degeneration and hearing impairment, and it is of great value to have an early diagnosis since there is a large variation in phenotype and prognosis both within and between the different disorders. The general aim of this thesis was to characterize the retinal function, to describe the phenotype, and – where appropriate – to relate the phenotype to genotype in patients with combined visual and hearing impairment.



Alström syndrome is a rare autosomal recessive disease with variability in clinical phenotypes, and with visual impairment that progress to blindness in the teens. In Alström syndrome we have confirmed variability in the retinal function with different age of onset and rate of progression of the cone-rod degeneration, in which the final visual outcome could vary considerably.



Usher syndrome is a group of autosomal recessively inherited disorders. The three clinical phenotypes (Usher types 1, 2, and 3) have variability in onset, progression, and severity of the three characteristics: RP, sensory neural hearing loss, and vestibular dysfunction. In children with Usher syndrome ff-ERG under general anesthesia verified rod-cone degeneration with remaining rod function up to at least four years of age. The children had remaining cone responses to some extent, even in the early teens.

Phenotypic heterogeneity in Usher syndrome was established both in children and adults, including three families with siblings. Among the adults the phenotypic heterogeneity could be demonstrated both in siblings with the same genotype and between different genotypes of Usher syndrome, regarding both the severity of the rod-cone degeneration and the function in the macular region.



In children with Usher syndrome, Alström syndrome, Cockayne syndrome, and MPS we could confirm that in most children with retinal degeneration the appearance of the fundus often shows no or minor changes.



Ff-ERG in four rare syndrome-related disorders demonstrated in Alström syndrome cone-rod degeneration, in Cockayne syndrome rod-cone degeneration, in MPS 1H/S generalized degeneration of the photoreceptors, and in rubella retinopathy normal retinal function.



Examination of a control group of children with no retinal disorder establishes ff-ERG under general anesthesia as a reliable method.



Early examination with ff-ERG establishes the type of retinal degeneration, which is valuable in diagnosis, prognosis, and habituation to the visual handicap in deaf-blind syndromes. In combination with genetic screening, ff-ERG constitutes a valuable diagnostic tool. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Niemeyer, Günter, Department of Ophthalmology, University Hospital Zurich
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
general anesthesia., molecular genetics, hearing impairment, full-field electroretinography, Retinal degeneration
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2011:79
pages
110 pages
publisher
Department of Clinical Sciences, Lund University
defense location
Segerfalksalen, BMC hus A, Sölvegatan 19, Lund
defense date
2011-10-07 14:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-86871-29-1
language
English
LU publication?
yes
id
b688c1df-5809-4d69-8ed4-70a10db64d33 (old id 2164306)
date added to LUP
2011-09-27 09:30:55
date last changed
2016-09-19 08:44:48
@phdthesis{b688c1df-5809-4d69-8ed4-70a10db64d33,
  abstract     = {A variety of disorders can cause retinal degeneration and hearing impairment, and it is of great value to have an early diagnosis since there is a large variation in phenotype and prognosis both within and between the different disorders. The general aim of this thesis was to characterize the retinal function, to describe the phenotype, and – where appropriate – to relate the phenotype to genotype in patients with combined visual and hearing impairment. <br/><br>
<br/><br>
Alström syndrome is a rare autosomal recessive disease with variability in clinical phenotypes, and with visual impairment that progress to blindness in the teens. In Alström syndrome we have confirmed variability in the retinal function with different age of onset and rate of progression of the cone-rod degeneration, in which the final visual outcome could vary considerably. <br/><br>
<br/><br>
Usher syndrome is a group of autosomal recessively inherited disorders. The three clinical phenotypes (Usher types 1, 2, and 3) have variability in onset, progression, and severity of the three characteristics: RP, sensory neural hearing loss, and vestibular dysfunction. In children with Usher syndrome ff-ERG under general anesthesia verified rod-cone degeneration with remaining rod function up to at least four years of age. The children had remaining cone responses to some extent, even in the early teens. <br/><br>
Phenotypic heterogeneity in Usher syndrome was established both in children and adults, including three families with siblings. Among the adults the phenotypic heterogeneity could be demonstrated both in siblings with the same genotype and between different genotypes of Usher syndrome, regarding both the severity of the rod-cone degeneration and the function in the macular region. <br/><br>
<br/><br>
In children with Usher syndrome, Alström syndrome, Cockayne syndrome, and MPS we could confirm that in most children with retinal degeneration the appearance of the fundus often shows no or minor changes. <br/><br>
<br/><br>
Ff-ERG in four rare syndrome-related disorders demonstrated in Alström syndrome cone-rod degeneration, in Cockayne syndrome rod-cone degeneration, in MPS 1H/S generalized degeneration of the photoreceptors, and in rubella retinopathy normal retinal function.<br/><br>
	<br/><br>
Examination of a control group of children with no retinal disorder establishes ff-ERG under general anesthesia as a reliable method.<br/><br>
<br/><br>
Early examination with ff-ERG establishes the type of retinal degeneration, which is valuable in diagnosis, prognosis, and habituation to the visual handicap in deaf-blind syndromes. In combination with genetic screening, ff-ERG constitutes a valuable diagnostic tool.},
  author       = {Malm, Eva},
  isbn         = {978-91-86871-29-1},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {general anesthesia.,molecular genetics,hearing impairment,full-field electroretinography,Retinal degeneration},
  language     = {eng},
  pages        = {110},
  publisher    = {Department of Clinical Sciences, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Retinal function in deaf-blind syndromes},
  volume       = {2011:79},
  year         = {2011},
}