Advanced

Oral anticoagulation treatment in atrial fibrillation - To bleed or not to bleed, that is the question

Wieloch, Mattias LU (2011) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2011:99.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Uppskattningsvis 140–180 000 patienter i Sverige har förmaksflimmer. Den totala förekomsten är dock okänd eftersom vissa patienter också helt saknar symtom och därför inte har kännedom om sin sjukdom. Förmaksflimmer, som både kan vara kroniskt eller komma i attacker, innebär att förmaken inte aktivt pumpar ner blodet i hjärtats kammare. Istället sker mer okoordinerade sammandragningar av förmaken, vilket leder till blodstockning med risk för att blodet levrar sig och bildar blodproppar framför allt i förmaksöronen (auricula). Den mest allvarliga komplikationen vid förmaksflimmer är när en blodpropp lossnar från förmaken och hamnar i hjärnan, vilket kan leda till stroke.

Ålder över 65 år,... (More)
Popular Abstract in Swedish

Uppskattningsvis 140–180 000 patienter i Sverige har förmaksflimmer. Den totala förekomsten är dock okänd eftersom vissa patienter också helt saknar symtom och därför inte har kännedom om sin sjukdom. Förmaksflimmer, som både kan vara kroniskt eller komma i attacker, innebär att förmaken inte aktivt pumpar ner blodet i hjärtats kammare. Istället sker mer okoordinerade sammandragningar av förmaken, vilket leder till blodstockning med risk för att blodet levrar sig och bildar blodproppar framför allt i förmaksöronen (auricula). Den mest allvarliga komplikationen vid förmaksflimmer är när en blodpropp lossnar från förmaken och hamnar i hjärnan, vilket kan leda till stroke.

Ålder över 65 år, hjärtsvikt, diabetes, högt blodtryck, tidigare stroke, kärlsjukdom, kvinnligt kön och förmaksflimmer är riskfaktorer vid stroke. Patienter med förmaksflimmer och med ytterligare minst en riskfaktor för stroke bör enligt nationella och internationella riktlinjer behandlas med blodförtunnande behandling. Den största risken med blodförtunnande behandling är allvarliga blödningar, framför allt hjärnblödningar eller blödningar i mag- och tarmkanalen. Man måste därför värdera patientens följsamhet av behandlingen samt blödningsrisken som påverkas av ett antal kända faktorer, däribland ålder och njursjukdom.

Stora studier har visat att blodförtunnande behandling med warfarin (Waran) minskar risken för stroke med 65 % jämfört med att inte behandla patienterna. Behandling med acetylsalicylsyra (Magnecyl, Trombyl, Albyl) kan dock vara aktuell när Waranbehandling av olika anledningar inte är lämplig, men denna behandling är inte lika effektiv för att minska risken för blodproppar. Det är viktigt att Waranbehandlingen är välkontrollerad eftersom läkemedlet ska skydda mot proppar utan att öka risken för blödningar. Waranets effekt mäts med ett blodprov (INR) och målsättningen är att blodet ska vara två till tre gånger tunnare än normalt blod (INR 2,0-3,0). På grund av stora individuella variationer i patienternas svar på Waranbehandlingen måste patienterna genomgå regelbundna blodprov, vanligen var fjärde till åttonde vecka. I Sverige finns etablerade verksamheter med mångårig erfarenhet av blodförtunnande behandling, s.k antikoagulationsmottagningar, som ansvarar för INR-kontroller och ordinationen av Waran. Behandlingseffekten med Waran kan mätas med TTR vilket är en slags kvot som i procent anger hur stor del av den totala behandlingstiden som patientens blod är lagom tunt och där patientens INR-värden ligger mellan INR 2,0–3,0. TTR påverkas av doseringsjusteringar av Waran men framför allt av patientens följsamhet och ett högt TTR (>60 %) har visat sig vara starkt kopplad till minskad risk för både stroke och blödningar för patienten.

För vissa patienter är de täta blodprovskontrollerna under Waran-behandling besvärande. Ett annat problem är att Waran interagerar med en del vanliga mediciner vilket kan påverka INR-värdet. Kost (t.ex kål, broccoli och jordgubbar) och alkohol kan även ge en viss påverkan av INR-värdet. Därför har nya läkemedel, s.k. trombinhämmare och faktor Xa-hämmare utvecklats och kommer snart att lanseras i sjukvården. Fördelen med dessa är en fast dosering där levringsförmågan av patienternas blod inte behöver kontrolleras, och att läkemedlen saknar interaktioner med andra läkemedel. Dessa nya läkemedel har i stora internationella studier visat sig vara minst likvärdiga och i vissa fall bättre än Waran med avseende på minskad risk för både stroke och blödningar.

I denna avhandling studeras framför allt patienter med förmaksflimmer under behandling med Waran, i den svenska nationella databasen och kvalitetsregistret AuriculA. Syftet med avhandlingen är att ge en bild av den svenska Waranbehandlingen med avseende på patienternas TTR, risk för stroke och blödningar. Vidare vill avhandlingen utvärdera möjligheten till kapillär istället för venös blodprovstagning på Waranbehandlade patienter, samt förekomsten av nedsatt njurfunktion hos Waran-behandlade patienter med förmaksflimmer och undersöka hur detta är kopplat till förekomsten av stroke och blödningar.

I delarbete 1 beskrivs alla 18391 Waranbehandlade patienter i databasen AuriculA under 2008, och där medelvärdet för patienternas TTR-värde var mycket högt, ca 76 % av tiden. I två centrum (Malmö och Sundsvall) såg man att det höga TTR-värdet var kopplat till en låg förekomst av både stroke, blodproppar och stora blödningar. Dessa resultat kan tolkas bero på Sveriges välutvecklade organisation med antikoagulationsmottagningar.

I delarbete 2 studeras förekomsten av sänkt njurfunktion hos 2603 Waranbehandlade förmaksflimmerpatienter i Malmö under 2009. Studien visar att uppemot en femtedel av patienterna har en kliniskt relevant sänkning av njurfunktionen vilket är viktigt att känna till då nya trombinhämmare och vissa faktor Xa-hämmare utsöndras via njurarna, och därmed riskerar att ansamlas i kroppen vid bland annat infektioner, uttorkning och kirurgi.

Delarbete 3 är en studie av samtliga 3536 patienter som behandlades med Waran i Malmö under 2008. Studien visar på en stark koppling mellan nedsatt njurfunktion och risken för stora blödningar, trots att patienternas TTR är högt. Risken för stor blödning verkar vara mindre beroende av ålder och mer kopplad till njurfunktionen än vad man tidigare trott. Risken för stor blödning var ca 7-10% per år för de med kraftigt nedsatt njurfunktion. Däremot sågs ingen ökad risk för stroke med ökad ålder eller nedsatt njurfunktion hos patienterna med Waranbehandling vilket tyder på en god behandlingseffekt.

Delarbete 4 är en jämförelse av kapillär (stick i fingret) blodprovstagning jämfört med traditionell venös (stick i armvecket) på ca 400 patienter i AuriculA. Studien visade att den kapillära analysmetoden är likvärdig den venösa provtagningen och skulle kunna bana väg för en större användning av kapillär blodprovstagning i svensk sjukvård.

Avhandlingens slutsats är att Waranbehandlingen vid antikoagulations-mottagningar i Sverige är av hög kvalitet och risken för stroke och stora blödningar under Waranbehandling är, i ett internationellt perspektiv, mycket låg. En stor del av förmaksflimmerpatienterna som behandlas med Waran har sänkt njurfunktion och man kan förutse ett större behov att följa njurfunktionen framöver då det både finns en koppling till ökad förekomst av stora blödningar, men även eftersom många av de nya trombinhämmarna och faktor Xa-hämmarna utsöndras via njurarna. Då Waranbehandling av patienter med förmaksflimmer i Sverige verkar vara mer effektiv än vad som tidigare visats i studier från andra länder väcker det frågan huruvida de nya läkemedlen verkligen kommer minska risken för stroke och blödningar i Sverige. Kontrollerna av INR i Sverige kan dessutom komma att förenklas med hjälp av den nya kapillära provtagningen. Patienter som skall behandlas med de nya läkemedlen bör därför införas i AuriculA så att dessa patienters njurfunktion kan följas på samma sätt som idag sker med INR-värden, för att om möjligt justera behandlingsdosen vid försämrad njurfunktion. Införandet i AuriculA kommer i framtiden även att möjliggöra en utvärdering av dessa nya behandlingar i jämförelse med dagens Waranbehandling för att se om de verkligen är bättre. (Less)
Abstract
Background: Oral antigoagulation treatment (OAT) with warfarin have a narrow therapeutic window and patients exhibit a highly variable doseresponse that is attributable to genetic, disease-related,and environmental factors as well as prescription and nonprescription drugs, dietary vitamin K and alcohol. The effect of warfarin treatement on blood coagulation is measured using international normalized ratio (INR). Monitoring and tight control of anticoagulation treatment reduces the risk of both thrombosis and bleeding. The time in therapeutic range (TTR) has been validated as a quality indicator of the anticoagulation treatment given, correlating inversely to complication frequencies. The Swedish national quality registry for atrial... (More)
Background: Oral antigoagulation treatment (OAT) with warfarin have a narrow therapeutic window and patients exhibit a highly variable doseresponse that is attributable to genetic, disease-related,and environmental factors as well as prescription and nonprescription drugs, dietary vitamin K and alcohol. The effect of warfarin treatement on blood coagulation is measured using international normalized ratio (INR). Monitoring and tight control of anticoagulation treatment reduces the risk of both thrombosis and bleeding. The time in therapeutic range (TTR) has been validated as a quality indicator of the anticoagulation treatment given, correlating inversely to complication frequencies. The Swedish national quality registry for atrial fibrillation and anticoagulation (AuriculA) was founded in 2006 and has by August 2011 enrolled 68,000 patients, close to 40 % of all patients on anticoagulation in Sweden. Patients with end stage renal disease are at high risk for both bleeding and thrombosis and even a moderate decrease in glomerular filtration rate (GFR) is associated with thromboembolic and bleeding complications. Impaired kidney function has also been shown to be associated with a greater need of warfarin dose adjustment, poor TTR, and an increased risk of bleeding in patients taking warfarin. New anticoagulants, most of them eliminated by renal route, can be administered in a fix dose, have few drug and no dietary interactions, has been shown to be at least inferior and in some cases superior to OAT with warfarin. Methods:

The Anticoagulation Clinic in Malmö participates in AuriculA, and uses this registry for prospective follow-up and as a tool for OAT dosage. This thesis has utilized data from AuriculA for epidemilogical analysis of impaired kidney function, using two equations for estimated glomerular filtration rate (eGFR), TTR, and the correlation of these two markers to major bleeding and thrombo-embolic events. Results: In Paper I, TTR in 18391 patients in the whole Swedish AuriculA population was 76.2%. Compared to recent prospective randomized trials of warfarin treatment, TTR in the AuriculA population was higher. Adherence to treatment, as measured by TTR, was higher in elderly patients with a significant correlation with increasing age. In 4273 patients from two centers in AuriculA the frequency of major bleedings and venous/arterial thromboembolism were 2.6 % and 1.7 % and for atrial fibrillation (AF), 2.6 % and 1.4 %, per treatment year respectively. In Paper II, the fraction of 2603 AF patients on warfarin with eGFR <30 and <45 ml/min/1.73 m2 were 8.1% and 22.9% with the LM and 4.3% and 16.3% with the MDRD equation, respectively, and significantly higher than corresponding values in a reference population. In paper III, major bleeding and thromboembolic events in 3536 patients on OAT with warfarin were registered. Bleeding events were significantly related to age and percentage of time with INR >3.0 (p<0.001 for both). There was no correlation between age, eGFR and thromboembolic events. The prevalence of eGFR <45ml/min/1.73m2 was 52% in patients aged ≥75 years with major bleeding. eGFR levels <30 ml/min/1.73m2 were particularly associated with high risk of bleeding in elderly patients. No correlation between eGFR and thromboembolic events was seen. In Paper IV, 397 patients on OAT with warfarin, there was a positive correlation between results from the point-of-care device (POC) CoaguChek XS and the Owren-type PT assay for INR measurement (r=0.94;p<0.001) and concordance of 88.2%. In patients with 152 double samples analyzed with the CoaguChek XS, a positive correlation of 0.99 was seen; p<0.001. Conclusions: The quality of OAT with warfarin in Sweden is high and comparable to prospective randomized trials of warfarin treatment. Complications were low, probably due to the organization of anticoagulation treatment in Sweden, although the AuriculA dosing algorithm could have contibuted by keeping dosing regimens consistent over all centers. The POC-device CoaguChek XS presents reproducible results, highly comparable with Owren PT at therapeutic levels of INR, offering a more convenient method of monitoring, compared to regular venous INR measurement in patients on OAT with warfarin. Severe renal impairment is common among AF patients on OAT with warfarin, especially at higher ages, indicating one important difference between a ‘real world’ clinical population and those of randomized controlled trials of new oral anticoagulant drugs, where patients with severe renal failure (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) were excluded. Given the strong correlation between eGFR and major bleeding events in patients on anticoagulation treatment demonstrated in Paper III, caution is advised in the upcoming era of new oral anticoagulants with elimination by renal route. Monitoring of renal function should be implemented in clinical practice for AF patients treated with new anticoagulants eliminated by the kidneys and registries like AuriculA can be used for prospective follow-up of these patients. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Oldgren, Jonas, UCR, Uppsala University
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
anticoagulation, atrial fibrillation, hemorrhage, kidney, warfarin, epidemiology, stroke
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2011:99
pages
168 pages
publisher
Department of Clinical Sciences, Lund University
defense location
Universitetsklinikernas aula, Ing 35, plan1, SUS Malmö
defense date
2011-12-16 09:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-86871-48-2
language
English
LU publication?
yes
id
9ab4f02f-4dfe-4987-a177-6bdba05665e9 (old id 2222420)
date added to LUP
2011-12-02 09:04:16
date last changed
2016-09-19 08:44:49
@phdthesis{9ab4f02f-4dfe-4987-a177-6bdba05665e9,
  abstract     = {Background: Oral antigoagulation treatment (OAT) with warfarin have a narrow therapeutic window and patients exhibit a highly variable doseresponse that is attributable to genetic, disease-related,and environmental factors as well as prescription and nonprescription drugs, dietary vitamin K and alcohol. The effect of warfarin treatement on blood coagulation is measured using international normalized ratio (INR). Monitoring and tight control of anticoagulation treatment reduces the risk of both thrombosis and bleeding. The time in therapeutic range (TTR) has been validated as a quality indicator of the anticoagulation treatment given, correlating inversely to complication frequencies. The Swedish national quality registry for atrial fibrillation and anticoagulation (AuriculA) was founded in 2006 and has by August 2011 enrolled 68,000 patients, close to 40 % of all patients on anticoagulation in Sweden. Patients with end stage renal disease are at high risk for both bleeding and thrombosis and even a moderate decrease in glomerular filtration rate (GFR) is associated with thromboembolic and bleeding complications. Impaired kidney function has also been shown to be associated with a greater need of warfarin dose adjustment, poor TTR, and an increased risk of bleeding in patients taking warfarin. New anticoagulants, most of them eliminated by renal route, can be administered in a fix dose, have few drug and no dietary interactions, has been shown to be at least inferior and in some cases superior to OAT with warfarin. Methods: <br/><br>
The Anticoagulation Clinic in Malmö participates in AuriculA, and uses this registry for prospective follow-up and as a tool for OAT dosage. This thesis has utilized data from AuriculA for epidemilogical analysis of impaired kidney function, using two equations for estimated glomerular filtration rate (eGFR), TTR, and the correlation of these two markers to major bleeding and thrombo-embolic events. Results: In Paper I, TTR in 18391 patients in the whole Swedish AuriculA population was 76.2%. Compared to recent prospective randomized trials of warfarin treatment, TTR in the AuriculA population was higher. Adherence to treatment, as measured by TTR, was higher in elderly patients with a significant correlation with increasing age. In 4273 patients from two centers in AuriculA the frequency of major bleedings and venous/arterial thromboembolism were 2.6 % and 1.7 % and for atrial fibrillation (AF), 2.6 % and 1.4 %, per treatment year respectively. In Paper II, the fraction of 2603 AF patients on warfarin with eGFR &lt;30 and &lt;45 ml/min/1.73 m2 were 8.1% and 22.9% with the LM and 4.3% and 16.3% with the MDRD equation, respectively, and significantly higher than corresponding values in a reference population. In paper III, major bleeding and thromboembolic events in 3536 patients on OAT with warfarin were registered. Bleeding events were significantly related to age and percentage of time with INR &gt;3.0 (p&lt;0.001 for both). There was no correlation between age, eGFR and thromboembolic events. The prevalence of eGFR &lt;45ml/min/1.73m2 was 52% in patients aged ≥75 years with major bleeding. eGFR levels &lt;30 ml/min/1.73m2 were particularly associated with high risk of bleeding in elderly patients. No correlation between eGFR and thromboembolic events was seen. In Paper IV, 397 patients on OAT with warfarin, there was a positive correlation between results from the point-of-care device (POC) CoaguChek XS and the Owren-type PT assay for INR measurement (r=0.94;p&lt;0.001) and concordance of 88.2%. In patients with 152 double samples analyzed with the CoaguChek XS, a positive correlation of 0.99 was seen; p&lt;0.001. Conclusions: The quality of OAT with warfarin in Sweden is high and comparable to prospective randomized trials of warfarin treatment. Complications were low, probably due to the organization of anticoagulation treatment in Sweden, although the AuriculA dosing algorithm could have contibuted by keeping dosing regimens consistent over all centers. The POC-device CoaguChek XS presents reproducible results, highly comparable with Owren PT at therapeutic levels of INR, offering a more convenient method of monitoring, compared to regular venous INR measurement in patients on OAT with warfarin. Severe renal impairment is common among AF patients on OAT with warfarin, especially at higher ages, indicating one important difference between a ‘real world’ clinical population and those of randomized controlled trials of new oral anticoagulant drugs, where patients with severe renal failure (eGFR &lt;30 ml/min/1.73 m2) were excluded. Given the strong correlation between eGFR and major bleeding events in patients on anticoagulation treatment demonstrated in Paper III, caution is advised in the upcoming era of new oral anticoagulants with elimination by renal route. Monitoring of renal function should be implemented in clinical practice for AF patients treated with new anticoagulants eliminated by the kidneys and registries like AuriculA can be used for prospective follow-up of these patients.},
  author       = {Wieloch, Mattias},
  isbn         = {978-91-86871-48-2},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {anticoagulation,atrial fibrillation,hemorrhage,kidney,warfarin,epidemiology,stroke},
  language     = {eng},
  pages        = {168},
  publisher    = {Department of Clinical Sciences, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Oral anticoagulation treatment in atrial fibrillation - To bleed or not to bleed, that is the question},
  volume       = {2011:99},
  year         = {2011},
}