EFFECTOR T CELL HOMING TO THE SMALL INTESTINAL MUCOSA

Abstract

The intestinal mucosa, including the intestinal epithelium and underlying lamina propria (LP), contains a large number of effector/memory T cells that are thought to play a central role in the generation and maintenance of mucosal immune responses and in maintaining mucosal integrity. The work in this thesis investigates the mechanisms regulating effector T cell recruitment to the small intestinal mucosa focusing on the role of chemokine receptors in this process.



Firstly, we aimed at determining chemokine receptors involved in the localization of CD4+ T cells to the small intestinal LP. We show that endogenous CD4+ lamina propria lymphocytes (LPLs) express a heterogeneous array of chemokine receptors including CCR9, CCR6, CCR5, CXCR6 and CXCR3. Furthermore, since CCR9 was shown to be selectively induced on CD4+ T cell activated in mesenteric lymphnodes and expressed on the majority of CD4+ T cells entering into the small intestinal LP, CCR9 was suggested as a candidate receptors involved in migration to the intestinal LP. The importance of CCR9 was examined in competitive adoptive transfers with CCR9-/- and WT CD4+ T cells demonstrating both CCR9 dependent and independent CD4+ T cell entry in to the small intestinal LP.



Secondly, we demonstrate differences in the CCR9 dependent CD8??+ T cell localization both within and to the separate sites along the length of the small intestinal epithelium. The CCR9 dependent migration was shown to be more efficient to the proximal compared to the distal small intestinal mucosa, corresponding to higher epithelial expression levels of the CCR9 ligand CCL25 at this site. Migration of cells to the LP was less dependent on CCR9 than migration to the epithelium. Finally the CCR9 independent migration to the LP was found to be pertussis toxin sensitive, suggesting a role for additional G?i linked G protein-coupled receptors.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Ett väl fungerande immunförsvar har kapaciteten att särskilja och oskadliggöra en ofantlig mängd sjukdomsframkallande ämnen och organismer. Immunförsvarets förmåga att skilja strukturer på främmande ämnen från våra egna strukturer i kroppen är viktig, eftersom försvaret annars kan angripa kroppens egna vävnader. Det är denna del av immunförsvaret som inte fungerar då autoimmuna sjukdomar uppstår, såsom när insulinproducerande cellerna skadliggörs vid diabetes eller delar av nervceller bryts ned i hjärnan och MS uppkommer.



Immunförsvaret är mycket grovt uppdelat i det medfödda (innata) försvaret och det adaptiva försvaret. Den medfödda delen består av fysiska barriärer, såsom hud och slem, antimikrobiella substanser samt cytotoxiska och fagocytotiska immunceller. Den innata delen fungerar främst som en första linjens försvar och känner igen ett begränsat antal främmande ämnen, ofta representerade på mikroorganismer. Det adaptiva immunförsvaret består av T och B celler med förmåga att unikt känna igen ett visst ämne (antigen) via receptorer på sin yta. Vid ett immunsvar har det adaptiva försvaret ett minne som medför ett snabbare och mer specifikt försvar vid en upprepad infektion av samma typ.



Att lymfocyter kommer i kontakt med de antigener de är lämpade att agera mot är avgörande för ett fungerande immunförsvar. Det är bland annat för detta ändamål lymfkörtlar finns. Lymfkörtlar fungerar som mötesplatser för cirkulerande lymfocyter och antigen som transporteras från den angripna vävnaden. Då oerfarna T celler möter de främmande ämnena i körteln aktiveras de och utvecklas till bekämpande effektor T celler. En mängd aktiverade effektor T celler bildar en armé som ges förutsättningar att lämna lymfnoden och ta sig ut till den angripna kroppsvävnaden. Förmågan att ta sig till en viss vävnad styrs av i vilken lymfkörtel T cellen aktiverats. En T cell aktiverad i en lymfkörtel i mesenteriet rekryteras främst till tarmvävnad medan en T cell aktiverad i en perifer lymfkörtel, i exempelvis armhålan, hellre får de förutsättningar som behövs för att ta sig in i hudvävnad. Den selektiva rekryteringen av immunceller till olika delar av kroppen är en förutsättning för att immunförsvaret skall kunna generera ett funktionellt försvar i olika delar av kroppen.



Tarmen är kroppens största immunologiska säte där vi finner majoriteten av kroppens immunceller. Detta försvar måste dels vara specialicerat på att se skillnad mellan den nyttiga bakteriefloran, som exempelvis hjälper oss att bryta ned näringsämnen i tarmen, och dels de patogena bakterier som vi utsätts för via mag-tarmkanalen. Fel fungerande immunresponser i tarmen, med en okontrollerad T cells rekrytering som följd, har visat sig vara inblandade vid uppkomst liksom upprätthållande av inflammatoriska tarmsjukdomar såsom ulcerös colit och Crohns sjukdom. Det är därför viktigt att vi får en ökad förståelse för de mekanismer som styr rekryteringen av T celler till tarmen.



Vi vet idag att T celler behöver attraherande ämnen (kemokiner) i vävnaden i kombination med kemokinreceptorer på cellytan för att ta sig från blodet ut i kroppsvävnaden. Vi har undersökt vilka kemokinreceptorer som är involverade i migrationen av T celler till tunntarmens slemhinna. Resultat från dessa studier visar att T celler som aktiveras i mesenteriska lymfkörtlar selektivt uttrycker kemokinreceptorn CCR9 och att T celler som inte har förmågan att uttrycka CCR9 missgynnas i sin migration till tarmslemhinnan. Vi har visat att kemokinen CCL25, liganden för CCR9, är gradvis mindre förekommande från tunntarmens främre del, duodenum, till bakre ileum. Detta har en funktionell betydelse då den CCR9-beroende migreringen av T celler är mest förekommande till duodenum medan migrationen av T celler till ileum sker mer oberoende av CCR9. Denna upptäckt visar att T celler kan rekryteras till olika delar av tarmslemhinnan beroende på deras uttryck av kemokinreceptorer.



Sammanfattningsvis ämnar de studier som beskrivs i denna avhandling att ge en ökad kunskap om de grundläggande mekanismer som verkar vid rekryteringen av T celler till tarmslemhinnan. Denna vetskap kan ligga till grund för framtagandet av metoder som selektivt kan förhindra rekryteringen av oönskade T celler till tarmen. Detta är en attraktiv terapeutisk möjlighet för inflammatoriska sjukdomstillstånd i tarmen där den sjuka i dagsläget främst erbjuds kirurgisk behandling och inflammationsdämpande läkemedel som verkar ospecifikt på hela kroppen.

• author: Stenstad, Hanna
• supervisor: William Agace
• opponent: Professor Adams, David, Institute for Biomedical Research, University of Birmingham, Birmingham, UK
• organization: Immunology (research group)
• publishing date: 2007
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Immunology in the medical area
• keywords: transplantation, Immunologi, Immunology, serology, homing, intestine, GALT, chemokine receptor, lymphocyte, serologi
• pages: 66 pages
• defense location: Segerfalksalen, BMC, Sölvegatan 19, Lund
• defense date: 2007-03-30 09:00:00
• ISBN: 978-91-85559-34-3
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Hanna Stenstad, Anna Ericsson, Bengt Johansson-Lindbom, Marcus Svensson, Jan Marsal, Matthias Mack, Dominic Picarella, Dulce Soler, Gabriel Marquez, Mike Briskin and William W Agace. 2006. Gut-associated lymphoid tissue primed CD4+ T cells display CCR9-dependent and -independent homing to the small intestine Blood, vol 107 pp 3447-54.; Hanna Stenstad, Marcus Svensson, Helena Cukak, Knut Kotarsky and William W Agace. . Differential homing mechanisms regulate regionalized effector CD8ab+ T cell accumulation within the small intestine (submitted)
• id: 231893ce-0375-4115-8a94-7146c0ad7542 (old id 548272)
• date added to LUP: 2016-04-01 16:03:45
• date last changed: 2018-11-21 20:38:25