Advanced

Effects of S(+)-, R(-)- and racemic ketamine on the brain

Schmidt, Anders LU (2012) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2012:21.
Abstract (Swedish)
Abstract in Undetermined

Racemic ketamine, introduced in the mid-sixties, contains equal proportions of the enantiomers

S(+)- and R(–)-ketamine. Early clinical reports indicated unfavourable effects

on intracranial pressure (ICP) and on the cerebral circulation. Current literature on this

topic is however sparse, and available reports are divergent. The aim of this doctoral

dissertation project was to study cerebral and systemic haemodynamic effects of S(+)-,

R(–)-, and racemic ketamine in pigs at normal and increased ICP, and of S(+)- and racemic

ketamine in humans.

In study I, static cerebral autoregulation (AR) was investigated during constant... (More)
Abstract in Undetermined

Racemic ketamine, introduced in the mid-sixties, contains equal proportions of the enantiomers

S(+)- and R(–)-ketamine. Early clinical reports indicated unfavourable effects

on intracranial pressure (ICP) and on the cerebral circulation. Current literature on this

topic is however sparse, and available reports are divergent. The aim of this doctoral

dissertation project was to study cerebral and systemic haemodynamic effects of S(+)-,

R(–)-, and racemic ketamine in pigs at normal and increased ICP, and of S(+)- and racemic

ketamine in humans.

In study I, static cerebral autoregulation (AR) was investigated during constant intravenous

(iv) infusion of racemic ketamine, 15 mg/kg/h, in mechanically ventilated pigs.

The arterial blood pressure in upper body parts (including the brain) was non-pharmacologically

reduced or raised (by decreasing right ventricular preload or increasing

left ventricular afterload, respectively, using balloon catheters positioned in the inferior

caval vein and descending aorta) by approximately 20 and 40 % from the baseline level.

Cortical cerebral blood fl ow (CBF) was determined by external scintillation detection of

intra-arterially injected 133Xe. Seven pigs had cerebral AR, and one pig had a pressure-dependent

CBF. We conclude that cerebral AR is not abolished during ketamine infusion.

Study II consists of two parts. In part IIa, we investigated whether repeated iv bolus

injections of racemic ketamine induce acute tolerance, i.e. tachyphylaxis, with respect

to the CBF response. No signifi cant differences were found between responses to three

consecutive injections. In part IIb, equipotent iv bolus doses of all three ketamine compounds

were administered in randomized order, and systemic and cerebral effects were

evaluated. S(+)-ketamine was found to be associated with less cerebral and systemic

haemodynamic depression, possibly indicating a clinical advantage over racemic or

R(–)-ketamine.

In study III, the part IIb study design was applied in pigs subjected to intracranial

hypertension (ICP ~ 23 mmHg) induced by titrated expansions of bilateral epidurally

positioned balloon catheters. None of the study drugs was found to further increase ICP.

Instead racemic ketamine reduced ICP by up to 11 %. We conclude that racemic, S(+)-,

and R(–)-ketamine are all safe in established intracranial hypertension, and that racemic

ketamine might offer some advantage with respect to ICP.

In study IV, fourteen healthy adult volunteers were given, in a double-blinded randomized

sequence, subanaesthetic equipotent iv bolus injections over 60 seconds of

S(+)- (0.3 mg/kg) or racemic ketamine (0.6 mg/kg) on two occasions, at least seven

days apart. Global and regional values of CBF were determined by arterial spin labelling

magnetic resonance imaging (ASL-MRI), offering high temporal and spatial resolutions despite no injection of contrast dye or exposure to radiation. Dynamic cerebral and systemic

haemodynamic responses to each study drug were assessed over 50 min. There

were no differences between S(+)- and racemic ketamine with respect to effects on

global and regional CBF (rCBF) or on MAP. Both drugs increased rCBF in the frontal

cortex, anterior cingulate, insula and thalamus (by 4.7-11 %), and decreased rCBF in the

temporal and parietal cortex, caudate nucleus and putamen (by 3.3-19 %). We conclude

that S(+)- and racemic ketamine have similar effects on global and regional CBF, and

on MAP, and that ASL-MRI is suitable for pharmacodynamic studies of perfusion-altering

drugs.



Popular Abstract in Undetermined

Narkosläkemedlet racemiskt ketamin är en blandning av lika delar S(+)- och R(–)-ketamin,

två spegelvända läkemedelsmolekyler (sk enantiomerer) med något olika effekter.

Ketamin började användas på patienter i mitten av 1960-talet och har sedan dess fascinerat

både läkare, forskare och patienter pga sina smärtstillande och sömngivande, men

även hallucinatoriska, effekter. Redan efter några års användning misstänkte man att

ketamin skulle kunna höja trycket inne i huvudet på patienter med sjukdomar i hjärnan

eller störningar i de fl öden av vätska som omger hjärnan. Dessa kliniska erfarenheter

spreds snabbt över världen och har varit förhärskande sedan dess men har på senare

tid börjat ifrågasättas, eftersom de bygger på enstaka patientfall och några mer ingående

undersökningar inte gjorts.

Målet med denna avhandling var att undersöka effekterna på hjärnans och kroppens cirkulation

– först av alla tre läkemedlen på grisar (vilkas hjärnblodfl öden överensstämmer

väl med människors) med normalt och förhöjt tryck i skallen (studie I-III), och därefter

även av S(+)- och racemiskt ketamin på friska frivilliga försökspersoner (studie IV).

I studie I undersökte vi hjärnans förmåga att bibehålla sin genomblödning vid olika

blodtrycksnivåer (sk autoregulation) på åtta grisar, som alla hade ett långsamt pågående

dropp med racemiskt ketamin direkt in i blodet. Genom att blåsa upp små ballonger i

två stora kärl i bröstkorgen kunde vi sedan öka eller minska fl ödet av blod från eller till

hjärtat, och därmed öka eller minska blodtrycket till hjärnan med 20-40 %. Blodfl ödet

i hjärnan (CBF) beräknades sedan genom mätningar på skallens utsida av hur snabbt

radioaktiviteten i hjärnan förändrades efter att vi sprutat in en liten mängd av ett radioaktivt

ämne (xenon) i ett av de blodkärl som går till hjärnan. Alla grisar utom en hade

ett stabilt och välreglerat blodfl öde i sin hjärna. Vi drar därför slutsatsen, att racemiskt

ketamin inte tar bort hjärnans förmåga att reglera sitt blodfl öde på gris (och därmed sannolikt

inte heller på människa).

I arbete II, som består av två delar, undersökte vi först om tre upprepade snabba

injektioner av racemiskt ketamin leder till snabb tillvänjning (sk tolerans-utveckling),

dvs minskad effekt. Eftersom vi fann att hjärnans blodfl öde påverkades på nästan exakt

samma sätt av var och en av de tre injektionerna, drar vi slutsatsen att ingen nämnvärd

tolerans utvecklas vid upprepad tillförsel av racemiskt ketamin. I den andra delen gav

vi sedan var och en av grisarna effektmässigt jämförbara doser av S(+)-, R(–)- och racemiskt

ketamin i slumpvis inbördes ordningsföljd och undersökte effekterna på hjärnans

och kroppens cirkulation. S(+)-ketamin visade sig sänka hjärnans blodfl öde och kroppens

blodtryck mindre än R(–)- och racemiskt ketamin. Vi drar slutsatsen att S(+)-ketamin

skulle kunna ha fördelar framför racemiskt ketamin på gris (och därmed möjligen

även på människa). I arbete III använde vi samma teknik för att undersöka effekterna av S(+)-, R(–)- och

racemiskt ketamin på grisar, där vi hade ökat trycket inuti huvudet, det s k intrakraniella

trycket (ICP), genom att blåsa upp två små ballonger på storhjärnans utsida till en nivå

som anses kunna vara skadlig (ca 23 mmHg). Ingen av de tre ketaminsubstanserna

höjde trycket ytterligare, men däremot sänkte racemiskt ketamin ICP med som mest 11

%. Vår slutsats blev, att det med stor sannolikhet är ofarligt att använda någon av de tre

ketaminsubstanserna vid förhöjt ICP, och att racemiskt ketamin (genom att även sänka

ICP något) skulle kunna vara att föredra.

I arbete IV studerade vi effekterna av de båda idag registrerade läkemedlen S(+)-

ketamin (0,3 mg/kg iv) och racemiskt ketamin (0,6 mg/kg iv) på fjorton friska frivilliga

försökspersoner. Vi använde en nyutvecklad medicinsk bildteknik (ASL-MRI), som bygger

på magnetisk märkning av det blod som rinner genom hjärnan. Med ASL-MRI kan

man relativt enkelt följa och mäta snabba förändringar av blodfl ödena i fl era olika delar

av hjärnan samtidigt – utan att behöva ge försökspersonerna röntgenkontrastmedel eller

utsätta dem för radioaktiv strålning. På varje försöksperson injicerades de båda läkemedlen

långsamt under en minut i blodbanan med minst en veckas mellanrum, och blodfl ödet

i tio olika delar av hjärnan mättes sedan med ASL-MRI två gånger i minuten under

50 minuter efter varje injektion. Inga skillnader i effekt hittades mellan läkemedlen, men

båda ökade blodfl ödet med upp till 11 % i pannlobens bark samt i tre underliggande

nervcentra i mellanhjärnan. Samtidigt minskade blodfl ödet med upp till 19 % i hjässoch

öronlobernas bark liksom i två närbelägna områden längre in i hjärnan. Vår slutsats

blir att S(+)- och racemiskt ketamin på likartat sätt påverkar blodfl ödet i olika delar av

hjärnan, och att ASL-MRI lämpar sig väl för att undersöka inverkan av läkemedel som

ketamin på hjärnans blodflöde. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • professor Stubhaug, Audun, Oslo University, Norway
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2012:21
pages
150 pages
publisher
Department of Clinical Sciences, Lund University
defense location
Lilla Aulan, Medicinskt Forskningscentrum, Skånes Universitetssjukhus, ing 59, plan 1 Malmö
defense date
2012-03-16 13:15
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-86871-83-3
language
English
LU publication?
yes
id
7d78eaa5-739c-4a52-908d-308220ba8357 (old id 2369364)
date added to LUP
2012-03-14 08:30:19
date last changed
2016-09-19 08:44:51
@phdthesis{7d78eaa5-739c-4a52-908d-308220ba8357,
  abstract     = {<b>Abstract in Undetermined</b><br/><br>
Racemic ketamine, introduced in the mid-sixties, contains equal proportions of the enantiomers<br/><br>
S(+)- and R(–)-ketamine. Early clinical reports indicated unfavourable effects<br/><br>
on intracranial pressure (ICP) and on the cerebral circulation. Current literature on this<br/><br>
topic is however sparse, and available reports are divergent. The aim of this doctoral<br/><br>
dissertation project was to study cerebral and systemic haemodynamic effects of S(+)-,<br/><br>
R(–)-, and racemic ketamine in pigs at normal and increased ICP, and of S(+)- and racemic<br/><br>
ketamine in humans.<br/><br>
In study I, static cerebral autoregulation (AR) was investigated during constant intravenous<br/><br>
(iv) infusion of racemic ketamine, 15 mg/kg/h, in mechanically ventilated pigs.<br/><br>
The arterial blood pressure in upper body parts (including the brain) was non-pharmacologically<br/><br>
reduced or raised (by decreasing right ventricular preload or increasing<br/><br>
left ventricular afterload, respectively, using balloon catheters positioned in the inferior<br/><br>
caval vein and descending aorta) by approximately 20 and 40 % from the baseline level.<br/><br>
Cortical cerebral blood fl ow (CBF) was determined by external scintillation detection of<br/><br>
intra-arterially injected 133Xe. Seven pigs had cerebral AR, and one pig had a pressure-dependent<br/><br>
CBF. We conclude that cerebral AR is not abolished during ketamine infusion.<br/><br>
Study II consists of two parts. In part IIa, we investigated whether repeated iv bolus<br/><br>
injections of racemic ketamine induce acute tolerance, i.e. tachyphylaxis, with respect<br/><br>
to the CBF response. No signifi cant differences were found between responses to three<br/><br>
consecutive injections. In part IIb, equipotent iv bolus doses of all three ketamine compounds<br/><br>
were administered in randomized order, and systemic and cerebral effects were<br/><br>
evaluated. S(+)-ketamine was found to be associated with less cerebral and systemic<br/><br>
haemodynamic depression, possibly indicating a clinical advantage over racemic or<br/><br>
R(–)-ketamine.<br/><br>
In study III, the part IIb study design was applied in pigs subjected to intracranial<br/><br>
hypertension (ICP ~ 23 mmHg) induced by titrated expansions of bilateral epidurally<br/><br>
positioned balloon catheters. None of the study drugs was found to further increase ICP.<br/><br>
Instead racemic ketamine reduced ICP by up to 11 %. We conclude that racemic, S(+)-,<br/><br>
and R(–)-ketamine are all safe in established intracranial hypertension, and that racemic<br/><br>
ketamine might offer some advantage with respect to ICP.<br/><br>
In study IV, fourteen healthy adult volunteers were given, in a double-blinded randomized<br/><br>
sequence, subanaesthetic equipotent iv bolus injections over 60 seconds of<br/><br>
S(+)- (0.3 mg/kg) or racemic ketamine (0.6 mg/kg) on two occasions, at least seven<br/><br>
days apart. Global and regional values of CBF were determined by arterial spin labelling<br/><br>
magnetic resonance imaging (ASL-MRI), offering high temporal and spatial resolutions despite no injection of contrast dye or exposure to radiation. Dynamic cerebral and systemic<br/><br>
haemodynamic responses to each study drug were assessed over 50 min. There<br/><br>
were no differences between S(+)- and racemic ketamine with respect to effects on<br/><br>
global and regional CBF (rCBF) or on MAP. Both drugs increased rCBF in the frontal<br/><br>
cortex, anterior cingulate, insula and thalamus (by 4.7-11 %), and decreased rCBF in the<br/><br>
temporal and parietal cortex, caudate nucleus and putamen (by 3.3-19 %). We conclude<br/><br>
that S(+)- and racemic ketamine have similar effects on global and regional CBF, and<br/><br>
on MAP, and that ASL-MRI is suitable for pharmacodynamic studies of perfusion-altering<br/><br>
drugs.<br/><br>
<br/><br>
<b>Popular Abstract in Undetermined</b><br/><br>
Narkosläkemedlet racemiskt ketamin är en blandning av lika delar S(+)- och R(–)-ketamin,<br/><br>
två spegelvända läkemedelsmolekyler (sk enantiomerer) med något olika effekter.<br/><br>
Ketamin började användas på patienter i mitten av 1960-talet och har sedan dess fascinerat<br/><br>
både läkare, forskare och patienter pga sina smärtstillande och sömngivande, men<br/><br>
även hallucinatoriska, effekter. Redan efter några års användning misstänkte man att<br/><br>
ketamin skulle kunna höja trycket inne i huvudet på patienter med sjukdomar i hjärnan<br/><br>
eller störningar i de fl öden av vätska som omger hjärnan. Dessa kliniska erfarenheter<br/><br>
spreds snabbt över världen och har varit förhärskande sedan dess men har på senare<br/><br>
tid börjat ifrågasättas, eftersom de bygger på enstaka patientfall och några mer ingående<br/><br>
undersökningar inte gjorts.<br/><br>
Målet med denna avhandling var att undersöka effekterna på hjärnans och kroppens cirkulation<br/><br>
– först av alla tre läkemedlen på grisar (vilkas hjärnblodfl öden överensstämmer<br/><br>
väl med människors) med normalt och förhöjt tryck i skallen (studie I-III), och därefter<br/><br>
även av S(+)- och racemiskt ketamin på friska frivilliga försökspersoner (studie IV).<br/><br>
I studie I undersökte vi hjärnans förmåga att bibehålla sin genomblödning vid olika<br/><br>
blodtrycksnivåer (sk autoregulation) på åtta grisar, som alla hade ett långsamt pågående<br/><br>
dropp med racemiskt ketamin direkt in i blodet. Genom att blåsa upp små ballonger i<br/><br>
två stora kärl i bröstkorgen kunde vi sedan öka eller minska fl ödet av blod från eller till<br/><br>
hjärtat, och därmed öka eller minska blodtrycket till hjärnan med 20-40 %. Blodfl ödet<br/><br>
i hjärnan (CBF) beräknades sedan genom mätningar på skallens utsida av hur snabbt<br/><br>
radioaktiviteten i hjärnan förändrades efter att vi sprutat in en liten mängd av ett radioaktivt<br/><br>
ämne (xenon) i ett av de blodkärl som går till hjärnan. Alla grisar utom en hade<br/><br>
ett stabilt och välreglerat blodfl öde i sin hjärna. Vi drar därför slutsatsen, att racemiskt<br/><br>
ketamin inte tar bort hjärnans förmåga att reglera sitt blodfl öde på gris (och därmed sannolikt<br/><br>
inte heller på människa).<br/><br>
I arbete II, som består av två delar, undersökte vi först om tre upprepade snabba<br/><br>
injektioner av racemiskt ketamin leder till snabb tillvänjning (sk tolerans-utveckling),<br/><br>
dvs minskad effekt. Eftersom vi fann att hjärnans blodfl öde påverkades på nästan exakt<br/><br>
samma sätt av var och en av de tre injektionerna, drar vi slutsatsen att ingen nämnvärd<br/><br>
tolerans utvecklas vid upprepad tillförsel av racemiskt ketamin. I den andra delen gav<br/><br>
vi sedan var och en av grisarna effektmässigt jämförbara doser av S(+)-, R(–)- och racemiskt<br/><br>
ketamin i slumpvis inbördes ordningsföljd och undersökte effekterna på hjärnans<br/><br>
och kroppens cirkulation. S(+)-ketamin visade sig sänka hjärnans blodfl öde och kroppens<br/><br>
blodtryck mindre än R(–)- och racemiskt ketamin. Vi drar slutsatsen att S(+)-ketamin<br/><br>
skulle kunna ha fördelar framför racemiskt ketamin på gris (och därmed möjligen<br/><br>
även på människa). I arbete III använde vi samma teknik för att undersöka effekterna av S(+)-, R(–)- och<br/><br>
racemiskt ketamin på grisar, där vi hade ökat trycket inuti huvudet, det s k intrakraniella<br/><br>
trycket (ICP), genom att blåsa upp två små ballonger på storhjärnans utsida till en nivå<br/><br>
som anses kunna vara skadlig (ca 23 mmHg). Ingen av de tre ketaminsubstanserna<br/><br>
höjde trycket ytterligare, men däremot sänkte racemiskt ketamin ICP med som mest 11<br/><br>
%. Vår slutsats blev, att det med stor sannolikhet är ofarligt att använda någon av de tre<br/><br>
ketaminsubstanserna vid förhöjt ICP, och att racemiskt ketamin (genom att även sänka<br/><br>
ICP något) skulle kunna vara att föredra.<br/><br>
I arbete IV studerade vi effekterna av de båda idag registrerade läkemedlen S(+)-<br/><br>
ketamin (0,3 mg/kg iv) och racemiskt ketamin (0,6 mg/kg iv) på fjorton friska frivilliga<br/><br>
försökspersoner. Vi använde en nyutvecklad medicinsk bildteknik (ASL-MRI), som bygger<br/><br>
på magnetisk märkning av det blod som rinner genom hjärnan. Med ASL-MRI kan<br/><br>
man relativt enkelt följa och mäta snabba förändringar av blodfl ödena i fl era olika delar<br/><br>
av hjärnan samtidigt – utan att behöva ge försökspersonerna röntgenkontrastmedel eller<br/><br>
utsätta dem för radioaktiv strålning. På varje försöksperson injicerades de båda läkemedlen<br/><br>
långsamt under en minut i blodbanan med minst en veckas mellanrum, och blodfl ödet<br/><br>
i tio olika delar av hjärnan mättes sedan med ASL-MRI två gånger i minuten under<br/><br>
50 minuter efter varje injektion. Inga skillnader i effekt hittades mellan läkemedlen, men<br/><br>
båda ökade blodfl ödet med upp till 11 % i pannlobens bark samt i tre underliggande<br/><br>
nervcentra i mellanhjärnan. Samtidigt minskade blodfl ödet med upp till 19 % i hjässoch<br/><br>
öronlobernas bark liksom i två närbelägna områden längre in i hjärnan. Vår slutsats<br/><br>
blir att S(+)- och racemiskt ketamin på likartat sätt påverkar blodfl ödet i olika delar av<br/><br>
hjärnan, och att ASL-MRI lämpar sig väl för att undersöka inverkan av läkemedel som<br/><br>
ketamin på hjärnans blodflöde.},
  author       = {Schmidt, Anders},
  isbn         = {978-91-86871-83-3},
  issn         = {1652-8220},
  language     = {eng},
  pages        = {150},
  publisher    = {Department of Clinical Sciences, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Effects of S(+)-, R(-)- and racemic ketamine on the brain},
  volume       = {2012:21},
  year         = {2012},
}