Recurrent Streptococcal Pharyngotonsillitis Studies on etiology and treatment

Abstract

In acute pharyngotonsillitis group A streptococci (GAS) is the etiological agent in 30-50% of cases. Phenoxymethylpenicillin (pcV) is the drug of choice in Sweden. However, the failure rate is as high as 5-25% and further pcV treatment is followed by still higher failure rates. The background of failures remains largely elusive. The aim of the studies was: 1 To investigate the short- and long-term efficacy of pcV versus clindamycin in patients with GAS pharyngotonsillitis who failed on pcV treatment. 2 To examine failure and non-failure strains considering so called penicillin-tolerance. 3 To compare the DNA-profiles of failure and non-failure strains. 4 To evaluate the kinetics of pcV, loracarbef and clindamycin in tonsillar surface fluid (TSF). Bacterial failure was defined as presence of GAS of the primary T-type within two weeks after completing therapy. 239 patients with GAS pharyngotonsillitis were treated with pcV for ten days. 53 patients with bacterial failure were randomized to treatment with either pcV or clindamycin and were then followed for one year. Failure and non-failure strains were screened for penicillin tolerance and some were subjected to time killing tests. Using AP-PCR the DNA-profiles of failure and non-failure strains were compared. PcV, loracarbef and clindamycin were investigated regarding concentration in TSF during and after ten days treatment of GAS pharyngotonsillitis. CRP and orosomucoid were analyzed throughout the investigation period. In the pcV group 14/22 patients yielded GAS in the throat culture after the first retreatment, compared to 0/26 in the clindamycin group. In the first three months 15/22 patients in the pcV group yielded one or more positive cultures for GAS, all of the same T-type as compared to 3/26 in the clindamycin group, which all were of another T-type. The difference between the groups was later reduced. However, clindamycin could prevent further treatment failures for at least the first three months after failure in pcV treated GAS pharyngotonsillitis. No penicillin tolerant strains could be identified and penicillin tolerance seems to be of no significance in failures of pcV treated GAS pharyngotonsillitis. The strains were of three different T-types, and eleven different clones were identified. The same clones were found in both failures and non-failures. PcV was found in TSF during the first three day period of treatment, after which the concentration declined. Loracarbef and clindamycin showed more longstanding concentration in TSF, with measurable values even after therapy. This may contribute to their capacity to eradicate GAS in patients who failed on pcV treatment of GAS pharyngotonsillitis. CRP was of no significance as indicator of GAS as a cause of pharyngotonsillitis.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Akut faryngotonsillit orsakas till ca 40 % av betahaemolytiska grupp A streptokocker (GAS) och till ca 10% av andra bakterier. Ca 30% av fallen är virusutlösta och i ca 20% är genesen okänd. GAS är mycket virulenta humanpatogener som förutom svalg- och hudinfektioner även kan förorsaka livshotande tillstånd som ?streptococcal toxic shock syndrome? och nekrotiserande fasciit. Tidigare fruktade, men i Sverige numera sällsynta komplikationer är reumatisk feber och glomerulonefrit.



GAS faryngotonsillit medför hög arbets- och skolfrånvaro. Trots att GAS alltid är känsliga för penicillinV (pcV), så återfinns GAS i svalget hos 15-25% av patienterna ett par veckor efter avslutad behandling. Återinsjuknande i GAS faryngotonsillit sker i 5-10% av fallen, och efter ytterligare pcV kurer stiger återfallsfrekvensen markant. Upprepade recidiv leder ibland till tonsillektomi.



Som orsak till den höga recidivfrekvensen har bland annat följande faktorer föreslagits:



1. Bristande compliance, dvs. icke fullföljd behandling.



2. Reinfektion från omgivningen,



3. Utradering av normalt skyddande ?-streptokocker under pcV behandlingen,



4. Tillväxt av penicillinresistenta ?-laktamasproducerande bakterier med åtföljande



inaktivering av pcV.



5. Penicillintolerans, dvs. fördröjd avdödning vid exponering för pcV.



6. Dålig penetration av penicillin till infektionsfocus, dvs. tonsillyta och kryptor.



7. Intracellulärt belägna streptokocker som inte nås av penicillinet.



MÅLSÄTTNING



Målsättningen med studierna har varit



1 Att på såväl kort som lång sikt jämföra effekten av pcV respektive klindamycin vid behandling av patienter med bakteriell terapisvikt efter pcV behandling av GAS faryngotonsillit.



2 Att undersöka GAS stammar från såväl patienter som blev bakteriefria efter pcV behandling som från patienter med bakteriell terapisvikt avseende förekomst av penicillintolerans och eventuell skillnad i DNA-profil.



3 Att undersöka huruvida koncentrationen av pcV, loracarbef och klindamycin i sekret på tonsillytan (TSF) under och efter behandling, kan korreleras till deras kliniska effekt på GAS faryngotonsillit.



4 Att utvärdera den kliniska signifikansen av CRP och orosomucoid vid GAS-faryngotonsillit.



MATERIAL och METODER



I studierna är bakteriell terapisvikt definierad som förekomst i svalget av GAS av den ursprungliga T-typen inom två veckor efter avslutad behandling.



Arbete I och II



239 patienter med faryngotonsillit och positiv snabbtest för GAS behandlades med pcV i tio dagar. Positiv svalgodling verifierade snabbtestfyndet. Kontrollodling utfördes 4-6 dagar efter avslutad behandling Patienter med bakteriell terapisvikt randomiserades därefter till behandling antingen med penicillin eller klindamycin i tio dagar. Kontroll med snabbtest och svalgodling utfördes åter ca fyra dagar efter avslutad behandling.



Patienterna följdes därefter under ett år. Svalgodling togs var tredje månad och dessutom vid faryngotonsillit.



T-typning och kvantitativ odling utfördes genomgående. Fynd av GAS i svalgodling föranledde behandling med pcV, och vid bakteriell svikt gavs behandling enligt tidigare randomisering.



Arbete III



GAS stammar före behandling från patienter som sedan blev streptokockfria (n=33) och från patienter med kommande terapisvikt (n=25), samt stammar från odling efter första (n=25) och andra (n=7) terapisvikten undersöktes avseende förekomsten av penicillintolerans. Kulturer i såväl stationär som i log-fas undersöktes.



Lägsta inhiberande (MIC) och lägsta baktericida (MBC) koncentrationen av pcV bestämdes. Tolerans definierades som en MBC/MIC kvot ? 32 och en överlevnad på ? 1 % i screening test och i ?time killing kinetic test?. Stammarna screenades med en modifierad plattspädningsmetod där de under 6 timmar exponerades för pcV i en koncentration av 4 x MIC. Isolat med hög överlevnad undersöktes med s.k. ?time killing test?.



Arbete IV



Med arbitrarily primed polymerase chain reaction (AP-PCR) undersöktes DNA-profilen hos GAS stammar från fyra patienter med upprepade recidiv och jämfördes med profilen hos stammar från patienter som blev streptokockfria efter en pcV kur. Odlingarna togs under samma tidsperiod och i samma geografiska område.



Arbete V



Trettiofem konsekutiva patienter med faryngotonsillit och positivt snabbtest för GAS randomiserades till behandling med antingen pcV, klindamycin eller loracarbef. Positiv svalgodling verifierade snabbtestfyndet. Prov på antibiotikakoncentrationen i serum, tonsillsekret och saliv togs vid två randomiserade tillfällen under pågående behandling



samt 1-3 dagar efter avslutad behandling. Prov på tonsillsekret och saliv togs med filterpapperslappar som placerades på tonsillytan och under tungan. CRP/s och



orosomucoid/s kontrollerades vid varje besök.



RESULTAT



Arbete I o II



Totalt 53, dvs 22 % av de 239 patienterna hade positiv svalgodling för GAS vid kontroll fyra dagar efter avslutad behandling. 8% hade dessutom faryngotonsillit, medan 14% var symptomfria . 43 patienter hade riklig bakterieväxt i odlingen. 25 patienter randomiserades till pcV - och 28 till klindamycinbehandling. .



Bland patienter med terapisvikt kvarstod 48 evaluerbara fall. Av dessa uppvisade 14/22



(64 %) i penicillingruppen ånyo terapisvikt jämfört med 0/26 (0 %) i klindamycingruppen



(P<0.001).



Under den följande tremånadersperioden förekom en eller flera positiva odlingar med samma T-typ hos 15 patienter i pcV gruppen, fem av dessa hade klinisk faryngotonsillit.



I klindamycingruppen erhölls under första tremånadsperioden ingen positiv odling med samma T-typ, men tre patienter hade faryngotonsillit med GAS av annan T-typ.



Upprepade recidiv under den första tremånadersperioden föranledde att 12 patienter i penicillingruppen korsades över till behandling med klindamycin vid terapisvikt, och i den gruppen förekom i fortsättningen fem positiva odlingar.



Under den resterande uppföljningstiden (3-12 månader) förekom positiva odlingar och klinisk faryngotonsillit både i den starkt decimerade pcV-gruppen och i klindamycingruppen - men utan signifikant skillnad. Samtliga odlingar utom en visade riklig eller måttlig växt.



Arbete III



Ingen penicillintolerans kunde konstateras hos log-fas bakterier, medan stammar i stationär fas uppvisade ett fördröjt avdödande. Ingen skillnad i detta avseende förelåg mellan isolat från de patienter som läkte på sin första pcV behandling och de som sviktade en eller två gånger.



Arbete IV



Stammarna tillhörde tre T-typer. Med AP-PCR teknik kunde elva olika genetiska profiler identifieras. Samma kloner fanns hos patienter som läkte på sin första pcV behandling och hos dem som sviktade en eller flera gånger. Vid bakteriell svikt sågs genomgående samma genetiska profil hos isolaten från respektive patient.



Arbete V



Under behandlingsdag 1-3 hade alla testade patienter i klindamycin och loracarbefgruppen samt 7 av 8 patienter i pcV-gruppen antibiotikakoncentrationer över MIC i TSF.



Under resterande behandlingstid sjönk koncentrationen av pcV snabbt, i kontrast till de båda andra preparaten.



Efter avslutad behandling påvisades mätbara antibiotikakoncentrationer i TSF hos 4 av 11 patienter i klindamycingruppen och hos 3 av10 patienter i loracarbefgruppen, men inte hos någon patient i pcV-gruppen. Såväl pcV som klindamycin påvisades i saliven i koncentrationer över MIC under hela, och vad gäller klindamycin även efter, behandlingen. Detta i kontrast till loracarbef som ej kunde påvisas i saliv.



Initialt sågs CRP värden >50 hos 7/35 (20%) och orosomucoid >1.17 g/l hos 13/35 (37%) av patienterna.



SLUTSATSER



1 Hos patienter med terapisvikt efter pcV behandling av GAS faryngotonsillit kunde behandling med klindamycin bryta den onda cirkeln med upprepade insjuknanden och ge ett skydd mot förnyad terapisvikt under minst tre månader.



2 Penicillintolerans var inte en faktor av betydelse vid terapisvikt efter pcV behandlad GAS faryngotonsillit.



3 Värdrelaterade faktorer var troligen viktigare vid terapisvikt än bakterierelaterade, eftersom samma DNA profil sågs hos GAS stammar från patienter som läkte som från patienter med bakteriell terapisvikt efter pcV behandling.



4 Tillräcklig koncentration i TSF av såväl loracarbef som av klindamycin under, och även efter avslutad, behandling bidrog sannolikt till att preparaten har bättre förmåga än penicillin att utplåna GAS från svalget.



5 CRP och orosomucoid var inte användbara som diagnostiska hjälpmedel vid



GAS tonsillit.

• author: Orrling, Arne
• supervisor: Anna Stjernquist-Desatnik
• opponent: Associate Professor Roos, Kristian, Göteborg University
• organization: Otorhinolaryngology (Lund)
• publishing date: 2006
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Otorhinolaryngology
• keywords: auditive system and speech, Otorinolaryngologi, Infektioner, Otorhinolaryngology, Infections, Clindamycin., Penicillin tolerance, Tonsillar surface fluid, treatment failure, Group A streptococci, hörsel- och talorganen, audiologi, audiology, Recurrent streptococcal pharyngotonsillitis
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• pages: 108 pages
• defense location: Föreläsningssal 3 Centralblocket Universitetssjukhuset Lund
• defense date: 2006-04-01 09:15:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 91-85481-57-2
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: A Orrling, A Stjernquist-Desatnik, C Schalén and C Kamme. 1994. Clindamycin in persisting streptococcal pharyngotonsillitis after penicillin treatment. Scand J Inf Dis, vol 26 pp 535-41.; A Orrling, A Stjernquist-Desatnik, C Schalén and C Kamme. 1997. Clindamycin in recurrent group A streptococcal pharyngotonsillitis - An alternative to tonsillectomy. Acta Otolaryngol (Stockh), vol 117 pp 618-22.; A Orrling, A Stjernquist-Desatnik, C Schalén and C Kamme. 1996. Treatment failure in streptococcal pharyngotonsillitis. An attempt to identify penicillin tolerant streptococcus pyogenes. Scand J Infect Dis, vol 28 pp 143-7.; A Orrling, E Karlsson, Å Melhus and A Stjernquist-Desatnik. 2001. Penicillin treatment failure in group A streptococcal tonsillopharyngitis: No genetic difference found between strains isolated from failures and nonfailures. Ann Otology Rhinol Laryngol, vol 110 pp 690-5.; A Orrling, C Kamme and A Stjernquist-Desatnik. 2005. Penicillin V, loracarbef and clindamycin in tonsillar surface fluid during acute group A streptococcal pharyngotonsillitis. Scand J Inf Dis, vol 37 pp 429-35.
• id: 23ca3ed7-4e45-46da-a0fe-3d2e6b93a83d (old id 546436)
• date added to LUP: 2016-04-01 16:03:23
• date last changed: 2019-05-21 21:49:06