Salt-inducible kinases in adipose tissue

Abstract

Obesity, insulin resistance and type 2 diabetes (T2D) are metabolic diseases that increase rapidly in the modern society. The underlying mechanisms are complex and involve both environmental and genetic factors. Adipose tissue is an important organ for maintaining whole body energy homeostasis. In response to nutrient overload (as observed in obesity), adipocytes become hypertrophic and dysfunctional, which contribute to the development of systemic insulin resistance. AMP-activated protein kinase (AMPK) is described as a master regulator of whole body energy homeostasis. The salt-inducible kinases (SIKs) are related to AMPK. SIK2 displays abundant expression in adipose tissue and has been reported to be increased in adipose tissue in obese diabetic (db/db) mice, suggesting that SIK2 is potentially involved in the development of obesity and T2D. Taken together, this makes the SIKs, and SIK2 in particular, interesting to study in adipose tissue in the context of obesity and insulin resistance. This thesis has addressed the expression, regulation and biological role of SIKs, in particular SIK2, in adipose tissue. So far, studies on SIKs in adipose tissue have exclusively been performed in rodents. This thesis focuses on studying the role of SIKs in humans.
We demonstrate that the transcriptional regulators CRTC2, CRTC3 and HDAC4 are direct downstream substrates of SIK2 in adipocytes. Moreover, we demonstrate that the expression of SIK2 and SIK3 is markedly downregulated in adipose tissue from obese or insulin-resistant individuals. Furthermore, the expression of SIK2 and SIK3 in adipose tissue is regulated in response to weight change and inflammation (TNF-α). SIKs are involved in promoting glucose uptake in adipocytes and the underlying mechanism(s) involves direct, and positive, effects on the insulin signalling pathway. We also identify a novel regulatory pathway of SIK2 in adipocytes through insulin-induced phosphorylation at Thr484. From a functional aspect, insulin stimulation appears to be important to increase SIK2 protein stability. Taken together, our data suggest that insulin resistance might be a causal factor underlying the downregulation of SIK2 in human adipose tissue. Given these findings, SIK2 might provide an attractive therapeutic target for the treatment of metabolic diseases in the future. Importantly, our findings on SIK2 expression in human obesity and insulin resistance are in contrast to what was previously identified in mice, and demonstrates that interspecies differences exist with regard to the regulation of SIK2 in metabolic disease. Furthermore, this emphasise the importance to study SIKs in human adipocytes.

Abstract (Swedish)

Fetma och typ 2 diabetes är stora folksjukdomar som ökar i rasande takt världen över. En gemensam nämnare för dessa sjukdomar är att de vävnader i kroppen som reglerar ämnesomsättningen, t.ex. fettvävnaden, förlorar känsligheten för hormonet insulin så att det inte längre fungerar normalt. Detta kallas insulinresistens och i min forskning undersöker jag hur kroppens fettvävnad fungerar för att förstå vad som kan gå fel när sjukdomar som fetma och typ 2 diabetes utvecklas.
Kroppens byggstenar kallas celler och varje vävnad består av miljontals celler med olika specialistkompetenser. Den vävnad jag är särskilt intresserad av i min forskning är fettväven som, kanske inte förvånande, till största delen består av fettceller. Om man sedan förstorar ytterligare och tittar inuti varje enskild cell så finns där mängder med proteiner som möjliggör att cellen får sitt särskilda utseende och sin speciella funktion.
Fettväven är viktig för att reglera energibalansen i kroppen. Fettcellerna är unika på så vis att de är specialiserade på att lagra fett, som kan användas för att ge andra organ i kroppen energi vid behov. Fettcellerna är fyllda till bredden av fett och allt annat innehåll knuffas ut mot det omslutande höljet.
Efter en måltid stiger blodsockret och hormonet insulin utsöndras från bukspottkörteln. Insulinet transporteras via blodet till bl. a. fettväven där det passar som nyckeln i ett lås i ett mottagarprotein på cellens yta. Att insulinet binder in aktiverar en kaskadreaktion inuti cellerna. Denna kaskadreaktion är cellernas sätt att kommunicera för att bestämma vad de olika proteinerna inuti cellen ska göra just för tillfället, t. ex. släppa in socker från blodet.
Kommunikationen inuti cellerna styrs av en stor familj proteiner som kallas kinaser och de överför budskap genom en process som kallas proteinfosforylering. Man skulle kunna likna dessa proteiner vid brevbärare som tar emot signaler utifrån, sorterar dem och sedan skickar dem vidare till rätt ställe inuti cellen. Dessa signaler är livsviktiga och krävs för att vi varje sekund ska kunna andas, tänka och röra oss. Det är när något går fel i denna kommunikation och budskapet inte når fram, eller om det förändras, som sjukdomar utvecklas.
Den forskning jag bedriver är inriktad på att studera signalvägar i fettceller av betydelse för uppkomsten av fetma och typ 2 diabetes, med fokus kring kinaset SIK2 (eng. salt-inducible kinase 2). SIK2 finns i alla kroppens vävnader men det finns särskilt mycket av SIK2 i fettväven. Tidigare studier har visat att mängden SIK2 är förändrad hos försöksdjur med fetma och typ 2 diabetes, vilket ger en ledtråd om att SIK2 sannolikt spelar en viktig roll för uppkomsten av dessa sjukdomar även i människor. Men trots att det finns mer SIK2 i fettväven än någon annanstans i kroppen så är det relativt okänt vad SIK2 har för funktion i denna vävnad. Det är därför både relevant och viktigt att ta reda på mer om funktionen av SIK2 i fettväv ur både ett fetma- och diabetesperspektiv.
Målet för min forskning är att undersöka vilka signaler utanför cellen som kan påverka SIK2 och vilka andra proteiner inuti fettcellen som SIK2 i sin tur kan kontrollera och vad detta får för effekt på cellens funktioner, såsom upptag av socker. Ytterligare ett mål är att kartlägga om mängden SIK2 i fettväv skiljer sig mellan feta och smala personer, samt personer med insulinresistens.
Våra studier visar att SIK2 kan påverkas på molekylär nivå av hormon som är viktiga för ämnesomsättningen i kroppen och att det är involverat i att främja processer med betydelse för fettvävens funktion såsom upptag av socker. Vi har också sett att personer med fetma eller insulinresistens har sänkta nivåer av SIK2 i sin fettväv. Med min forskning hoppas jag kunna bidra med en liten pusselbit till gåtan bakom fetma och typ 2 diabetes för att vi i framtiden ska bli bättre på att förebygga eller bota dessa sjukdomar.

• author: Sernevi Säll, Johanna
• supervisor: Olga Göransson; Cecilia Holm
• opponent: docent Mahlapuu, Margit, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg
• organization: Protein Phosphorylation (research group); EXODIAB: Excellence of Diabetes Research in Sweden
• alternative title: Signalvägar i fettceller av betydelse för uppkomsten av fetma och typ 2 diabetes
• publishing date: 2017
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Basic Medicine
• keywords: salt-inducible kinase, SIK, SIK2, fettväv, fettceller, insulinsignalering, glukosupptag, fetma, insulinresistens, salt-inducible kinase, SIK, SIK2, adipose tissue, adipocytes, insulin signalling, glucose uptake, obesity, insulin resistance
• pages: 94 pages
• defense location: Segerfalksalen, BMC A10, Sölvegatan 17, Lund
• defense date: 2017-09-05 09:00:00
• ISBN: 978-91-7619-513-0
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: ISSN: 1652-8220 Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2017:130
• id: 24c32d77-4b24-4744-8106-48b70701d82e
• date added to LUP: 2017-08-14 11:23:00
• date last changed: 2021-10-07 02:17:02