Biglycan as a modulator of fibrous connective tissue

Abstract

Fibrous connective tissue contains fibroblasts distributed in a complex network of extracellular matrix molecules, such as proteoglycans. The small proteoglycans biglycan and decorin are composed of a protein core substituted with two and one glycosaminoglycan (GAG) chain, respectively. Proteoglycan metabolism is regulated differently during several processes including inflammation and wound healing. Proinflammatory cytokines, such as TNF-a and IL-1b, can affect matrix composition by increasing biglycan, versican and hyaluronan, and decreasing decorin and collagen. This results in a more loosely associated connective tissue that enhances the infiltration of inflammatory cells. Moreover, TNF-a can bind to both biglycan and decorin. In the inflammatory process, this may be of utmost importance since biglycan and decorin are located and regulated differently. The pericellular location of biglycan can enhance the binding of TNF-a to its cell surface receptors, while decorin, located in the extracellular matrix, may function as a storage depot. Besides the predominant form of biglycan, different isoforms can be secreted that possess a smaller core protein and greater diversity in the structure and length of their GAG chains. This variation in the structure of biglycan may alter its ability to bind cytokines as well as other matrix molecules potentially resulting in changes in the connective tissue formation. Biglycan and decorin also have important functions in the tissue repair process where they induce fibroblast cytoskeletal changes. These include morphological changes to a longer, stretched cell shape, formation of stress fibres and focal adhesions. These may be caused by an activation of the Rho GTPases, RhoA and Rac1, followed by an increase in migration. In summary, our results demonstrate that biglycan and decorin affect fibroblast activity and that they have a role both in physiological and pathological processes where the extracellular matrix is continuously being remodelled.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Bindväven är kroppens stomme och fungerar som stödjevävnad i alla organ, som t ex lunga, samt i hud, ben mm. I bindväven finns olika typer av celler beroende på vilken slags vävnad det är. Den forskning som presenteras här berör fibrös bindväv. Denna är en mjuk och elastisk variant, som finns i t ex lungorna, i motsats till ben. De celler som dominerar i den fibrösa bindväven är fibroblaster. Dessa har en oregelbunden form, likt ett stekt ägg. Denna form gör det lättare att binda till omgivningen, som består av allehanda bindvävsmolekyler med varierande form och struktur. Formen har betydelse för cellernas rörelse, så kallad migration. En intressant typ av de omkringliggande bindvävsmolekylerna är proteoglykaner, vilka består av en proteinkärna på vilken det sitter en eller flera kolhydratkedjor. Proteoglykaner kan ha varierande storlek, alltifrån små till väldigt stora. Två intressanta små proteoglykaner är biglykan och dekorin. De har två, respektive en kolhydratkedja vardera.



Hela tiden sker en förändring i sammansättningen av bindväven, såsom t ex vid inflammation och sårläkning. I dessa processer påverkar även andra molekyler, så kallade mediatorer, hur bindväven ska vara uppbyggd. Dessa mediatorer kallas cytokiner. Två exempel är TNF-a och IL-1b, vilka kan initiera inflammationer och ombyggnad av bindväven. Speciellt dessa cytokiner förändrar bindväven så att den blir mer uppluckrad och inte längre så tät och svårgenomtränglig. Det blir en mindre mängd av de molekyler som tätar ihop bindväven och mer av de molekyler som luckrar upp den. Detta underlättar för de celler, som är inblandade i inflammationen, att ta sig fram till sitt slutmål och hjälpa till i läkningsprocessen. Det har också visat sig att TNF-a binder till de små proteoglykanerna biglykan och dekorin. Betydelsen av denna bindning är ännu inte klarlagd. En hypotes är dock att biglykan, som brukar vara placerad nära cellytorna, hjälper TNF-a att komma fram till sina mottagarmolekyler, receptorer, vilka finns på cellytan och att därifrån vidare påverka cellernas aktiviteter. Dekorin finns däremot ute i bindväven långt från cellytan och ser då istället till att hålla TNF-a borta från sina receptorer. Det intressanta är att den förändrade sammansättningen av bindvävsmolekylerna som sker vid inflammationen, bland annat efter påverkan av TNF-a och IL-1b, är en ökad mängd biglykan och en minskad mängd dekorin. Detta leder till att TNF-a får ökad hjälp att komma fram till sina receptorer då det mest behövs. Man har också sett att biglykan och dekorin kan ha olika struktur i olika vävnader och i olika processer i kroppen. Utifrån detta kan man dra slutsatsen att de olika strukturerna troligtvis har varierande funktioner som behövs vid olika tillfällen.



Det är viktigt i många processer att cellerna kan migrera fram till det ställe där de behövs, som t ex vid sårläkning. Fascinerande nog har det visat sig att de små proteoglykanerna biglykan och dekorin inte bara fungerar som stödmolekyler ute i bindväven utan själva också påverkar fibroblasters aktivitet, som t ex dess förmåga till migration. Detta har stor betydelse i sårläkningsprocessen, liksom i andra förlopp, där många olika molekyler samarbetar för att få ett så bra fungerande skydd i kroppen som möjligt. Ibland händer det dock att dessa kroppsskyddande processer kommer ur balans, vilket kan resultera i kroniska sjukdomsförlopp. Exempel på sådana är astma, lungfibros och ledgångsreumatism, där förändringar i bindvävssammansättningen spelar en betydande roll. Idag finns det bra mediciner som behandlar den akuta inflammatoriska fasen i dessa sjukdomar. Tyvärr har de dock ingen effekt när sjukdomen väl blivit kronisk, då fibroblasterna fått en betydande och aktiv roll. Genom en ökad förståelse för bindvävens betydelse, vilket min avhandling bidragit till, hoppas vi inom en snar framtid få fram effektiva behandlingar även i den kroniska fasen av sjukdomarna.

• author: Tufvesson, Ellen
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Laurent, Geoffrey, University College London
• organization: Lung physiology and biomarkers (research group); Respiratory Medicine, Allergology, and Palliative Medicine
• publishing date: 2002
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cell and Molecular Biology
• keywords: biglycan/decorin/fibroblast/interleukin-1beta/migration/proteoglycan/structure/tumour necrosis factor-alpha, Medicine (human and vertebrates), Medicin (människa och djur)
• pages: 140 pages
• defense location: N/A
• defense date: 2002-09-28 10:15:00
• ISBN: 91-628-5328-7
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: I. Alteration of proteoglycan synthesis in human lung fibroblasts induced by IL-1beta and TNF-alpha.Ellen Tufvesson and Gunilla Westergren-Thorsson, (2000). J Cell Biochem 77, 298-309. Article: II. Biglycan isoforms and differences in polysaccharide substitution and core protein in human lung fibroblasts.Ellen Tufvesson, Johan Malmström, György Marko-Varga and Gunilla Westergren-Thorsson, (2002). Eur J Biochem 269, 3688-3696. Article: III. TNF-alpha interacts with biglycan and decorin.Ellen Tufvesson and Gunilla Westergren-Thorsson. Submitted to FEBS Lett. Article: IV. Biglycan and decorin induce morphological and cytoskeletal changes involving signalling by the small GTPases RhoA and Rac1 in lung fibroblasts.Ellen Tufvesson and Gunilla Westergren-Thorsson. In manuscript. The information about affiliations in this record was updated in December 2015. The record was previously connected to the following departments: Cell and Matrix Biology (LUR000002), Respiratory Medicine and Allergology (013230111)
• id: 294df39b-2493-4b09-85a2-09fb39e32a26 (old id 464864)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:52:21
• date last changed: 2019-02-18 11:24:28