Endothelial Barrier Dysfunction in Multiple Organ Injury. An Experimental Study in Rats

Abstract

Multiple organ dysfunction syndrome (MODS) is still the leading cause of mortality in the surgical intensive care unit. The effect on among others endothelial barrier permeability, reticuloendothelial function, organ function and protease-antiprotease activities was studied following a variety of challenges, especially over-activation of macrophages induced by intraperitoneal administration of zymosan., A variation in endothelial barrier resistance (RE) between various organs/tissues and between various types of injuries was demonstrated, representing an organ/tissue dependent RE responsible for the sequence of organ failing. The compromise in endothelial permeability in the various organs studied appeared earlier than corresponding alterations in organ function. Hyperactivation of macrophages seem to represent a major pathogenetic factor responsible for endothelial barrier injury. Cellular immunological modulation demonstrated a pattern of over-regulation followed by down-regulation after higher doses of zymosan. The action of oxygen free radicals, prostaglandins and plasma proteases seems to contribute to the endothelial barrier injury induced by macrophage over-activation and the resulting MODS-like condition caused by zymosan is related to pronounced proteolytic activity and particularly extensive activation in the coagulation, kallikrein and fibrinolytic systems. Administration of antioxidants or anti-inflammatory agents seemed to possess protective effects and improved the outcome of the MODS-like condition.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Multipel organdysfunktion-syndromet (MODS), dvs utveckling av sviktande funktion i ett flertal organsystem inkluderande lunga, lever, magtarmkanal, hjärta, koagulation, hjärna m fl, kan utvecklas vid ett flertal olika tillstånd. MODS kan uppkomma vid primära infektioner i buken typ inflammation och perforation (bristning) av någon del av magtarmkanalen, akut bukspottkörtelinflammation mm, men även vid komplikationer efter kirurgiska ingrepp och efter t ex större trauma. Trots olika ursprung är oftast den kliniska bilden, vilka organ som drabbas och i vilken ordningsföljd organen sviktar, tämligen likartad. Trots modern intensivvård, diagnostik, antibiotikabehandling och kirurgisk terapi, är dödligheten i tillståndet fortfarande mycket hög och vårdtiderna betydande. Detta innebär att förutom dödligheten, de associerade kostnaderna är högst betydande. Trots problemets storlek är de underliggande patofysiologiska mekanismerna långt ifrån klargjorda, vilket givetvis begränsar möjligheterna att sätta in nya, effektiva behandlingsalternativ. Emellertid förefaller förändringar i den s k endotelbarriärpermeabiliteten, dvs läckaget genom kärlväggen i småkärl, att vara rubbad och utgör sannolikt en bidragande faktor till utvecklingen av MODS. Den ökade permeabiliteten leder till ett utträde av bl a vätska och äggviteämnen från blodbanan till de olika organen och vävnaderna. De nu utförda experimentella studierna syftar till beskrivning av en ny modell för multipel organdysfunktion och kartläggning av mekanismer med speciell tonvikt på förändringar i s k endotelbarriärpermeabilitet och hur man potentiellt skulle kunna förhindra uppkomsten av detta.



I delarbete I har endotelbarriärläckaget i flera organ studerats i olika modeller inkluderande primär bukinfektion alternativt injektion intravenöst av bakterier (Escherichia coli), endotoxin eller det immunstimulerande medlet bradykinin. I samtliga modeller sågs till varierande grad en påverkan på endotelbarriärläckaget vilken föreföll organ/vävnadsberoende och associerad med förändringar i blodflödesdistributionen.



I delarbete II studerades förändringar i endotelbarriärläckage i olika organ och vävnader 12 timmar efter svår akut bukspottkörtelinflammation. Förbehandling med hämmare av s k fria syreradikaler och kalciumkanalblockerare förebyggde till varierande grad de förändringar i endotelbarriärläckaget som annars förelåg i samtliga undersökta organ. Inverkan av aktivering av makrofager genom administration av olika doser av olika immunstimulerande medel resulterade i ökat endotelbarriärläckage. Mest effektfullt föreföll överaktivering av makrofager med immunstimuleraren zymosan vara (delarbete III). Därför vidareutvecklades modellen med överaktivering genom administration av zymosan i delarbete IV. Olika doser studerades vid olika tidpunkter efter injektion och påverkan på endotelbarriären i olika organ/vävnader föreföll såväl dos- som organberoende. Dessutom skedde en konsumtion av s k proteasinhibitorer, dvs hämmare av äggvitenedbrytande enzymer, följt av förändringar i organfunktion. Dessutom sågs en påverkan på tarmbakteriefloran och ett åtföljande läckage av tarmbakterier över tarmväggen och en invasion av bakterier till olika organ.



Effekten av zymosan på immunförsvaret (retikuloendoteliala systemet) studerades i delarbete V varvid en försämrad immunfunktion sågs, en försämring som dock kunde förbättras effektivt genom förbehandling med antioxidanter. Likartat sågs god effekt av antioxidanter, men även inflammationshämmare, på störningar i endotelbarriärläckage i olika bukorgan (delarbete VI) och likaledes kunde överlevnaden ökas genom administration av dessa båda typer av farmaka, framför allt om de kombinerades (delarbete VII).



En överaktivering av bl a makrofager och påverkan på endotelceller med bl a ett excessivt utsläpp av s k cytokiner och andra mediatorer har framförts som en möjlig mekanism för utvecklingen av MODS. De aktuella experimentella studierna visar att en hyperaktivering av makrofager leder till en multipel organdysfunktionsliknande bild. Den goda preventiva effekten av framför allt antioxidanter, men även kombinationsbehandlingar inkluderande antioxidanter och s k cyklooxygenasinhibitorer (inflammationshämmare) och möjligen kalciumkanalblockerare, indikerar möjligheter till nya behandlingsalternativ i denna grupp svårt sjuka patienter.

• author: Deng, Xiaoming
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Associate professor van Gulik, Thomas, Akademisch Medisch Zentrum, University Hospital, Amsterdam, The Netherlands
• organization: Surgery (Lund)
• publishing date: 1997
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Surgery
• keywords: orthopaedics, Surgery, Endothelial barrier permeability, Multiple organ dysfunction syndrome, Zymosan, traumatology, Kirurgi, ortopedi, traumatologi
• pages: 228 pages
• defense location: Lecture room 2, Main building, Lund University Hospital, Lund
• defense date: 1996-12-17 13:15:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MESL--1096--SE
• language: English
• LU publication?: yes
• id: be672cb4-fdf6-4ae0-8c5f-92eb1f627ec1 (old id 29692)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:25:39
• date last changed: 2018-11-21 21:04:46