Advanced

Chromosome dynamics and genomic instablity in neuroblastoma. Three genomic pillars: MYCN amplification, numerical and structural changes.

Lundberg, Gisela LU (2012) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2012:85.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Neuroblastom är den vanligaste solida tumören, utanför hjärnan, hos

små barn och finns nästan inte alls hos vuxna. Varje år insjuknar mellan femton och tjugo barn i Sverige, de flesta före två års ålder.

Överlevnaden har ökat de senaste tjugo åren men är fortfarande på låga

nivåer för de mer aggressiva formerna.

Neuroblastom uppstår i det sympatiska nervsystemet. Därför är

binjurarna en vanlig utgångspunkt för neuroblastom i buken.

Sjukdomen kallas ibland för den stora imitatören då den kan ta många

olika skepnader. Att man upptäcker sjukdomen kan ibland bero på att

barnet blir röntgat för någon annan sjukdom, eller att man... (More)
Popular Abstract in Swedish

Neuroblastom är den vanligaste solida tumören, utanför hjärnan, hos

små barn och finns nästan inte alls hos vuxna. Varje år insjuknar mellan femton och tjugo barn i Sverige, de flesta före två års ålder.

Överlevnaden har ökat de senaste tjugo åren men är fortfarande på låga

nivåer för de mer aggressiva formerna.

Neuroblastom uppstår i det sympatiska nervsystemet. Därför är

binjurarna en vanlig utgångspunkt för neuroblastom i buken.

Sjukdomen kallas ibland för den stora imitatören då den kan ta många

olika skepnader. Att man upptäcker sjukdomen kan ibland bero på att

barnet blir röntgat för någon annan sjukdom, eller att man upptäcker en knöl i magen.

De stillsammare varianterna av neuroblastom, ofta de minsta barnens

sjukdom, ger ofta inga direkta symptom emedan de mera aggressiva

formerna kan ta sig uttryck av diarréer, skelettsmärtor, blodbrist och att barnet får mycket ont i kroppen. På grund av sitt ursprung utsöndrar tumören ofta stresshormon och därav blir barnet oroligt och magerlagt.

De mindre aggressiva varianterna av sjukdomen botas ofta med enbart

kirurgi men de mer aggressiva formerna kräver såväl kirurgi som

cellgiftsbehandlingar, strålning, stamcellstransfusioner, höga doser A-vitamin (som får de sista tumörcellerna att mogna eller dö ut) samt

biologisk behandling.

Barn som har haft någon av de mer aggressiva formerna, och därav

tuffare behandlingarna, har senare i livet ökad risk för en sekundär

cancer och kan få komplikationer som hormonrubbningar, sterilitet,

hörselnedsättningar samt ökad risk för neurologiska och psykologiska

förändringar.

Neuroblastomceller uppvisar i regel många förändringar i arvsmassan

som tros ha stor betydelse för sjukdomens utveckling. De vanligaste är

ett ökat antal kopior av en gen som heter MYCN, att delar av

kromosomer fattas eller finns i för många kopior alternativt att hela

kromosomer finns i ökat antal eller saknas. Inom den här avhandlingen

har jag studerat dessa tre olika hörnstenar i neuroblastom för att bättre förstå hur sjukdomen utvecklas och väcka tankar om nya

angreppspunkter för behandling.

I den första artikeln som är en del av avhandlingen har vi tittat på hur MYCN rör sig igenom cellcykeln. Frågan var om de band till ändarna av kromosomerna, telomererna, med hjälp av några för människan

specifika ämnen. Vi kunde genom vår studie visa att MYCN inbindningen

inte är specifikt för människan utan att de extra kopiorna av genen kan flytta sig över artgränserna. Detta visade vi genom att i

laboratoriet slå samman mänskliga tumörceller med musceller. Vidare

kunde vi visa att MYCN rör sig genom cellcykeln från de centrala

delarna av cellkärnan till de mer perifera delarna, alltid i närheten av telomererna. Vi kunde också matematiskt åskådligöra hur fördelningen av MYCN till de nya dottercellerna går till i cellcykeln.

I den andra artikeln låg fokus på telomererna. Vi tittade på hur långa de var i tumörer jämfört omkringliggande normal vävnad. Vi kunde på så vis påvisa två distinkta patientgrupper som hade en mycket dålig prognos, de med korta telomerer och MYCN amplifiering samt en grupp med långa telomerer.

I det tredje arbetet låg fokus på kopietalet av hela kromosomer i

tumörerna. Vi visade att det inte är samma kopietal av kromosomer i

alla tumörceller i samma tumörer. Vi analyserade också genetiskt

kloner från enskilda tumörceller och kunde på det sättet visa att

förändringen i kromosomtalet är en pågående process – att tumören

fortsatte få nya förändringar över tid. Vi gjorde också en matematisk

modell för hur denna process sker. (Less)
Abstract
In this thesis, the main focus has been on the childhood cancer neuroblastoma, one of the most common and lethal childhood tumours. Neuroblastoma has througout the years continued to be a clinical and biological enigma.



Our first focus was on one of the most important biological risk factors in neuroblastoma -- amplification of the oncogene MYCN in the tumour cells. Because amplified MYCN typically reside in ring-formed chromatin structures lacking centromeres (so-called double minutes, DMs) it remained unknown for a long time how the amplified sequences were maintained in the growing tumour. We could show that MYCN-carrying DMs in neuroblastoma cells translocate from the nuclear interior to the periphery at the... (More)
In this thesis, the main focus has been on the childhood cancer neuroblastoma, one of the most common and lethal childhood tumours. Neuroblastoma has througout the years continued to be a clinical and biological enigma.



Our first focus was on one of the most important biological risk factors in neuroblastoma -- amplification of the oncogene MYCN in the tumour cells. Because amplified MYCN typically reside in ring-formed chromatin structures lacking centromeres (so-called double minutes, DMs) it remained unknown for a long time how the amplified sequences were maintained in the growing tumour. We could show that MYCN-carrying DMs in neuroblastoma cells translocate from the nuclear interior to the periphery at the interphase-prophase transition and that they are preferentially anchored to human chromosomes at sites adjacent to the telomeres, resulting in a random segregation pattern of DMs to post-mitotic neuroblastoma cells. Furthermore, by making human/murine hybrids we showed that DMs do not bind to specific positional elements in human chromosomes. Our data explain the vast intercellular variety of MYCN copy number in neuroblastoma.



Moving on from here, in our next study we found that telomeres without detectable TTAGGG-repeats were associated with MYCN amplification and the generation of chromosomal breakage-fusion bridge cycles and could confirm that MYCN amplification was associated with reduced tumour telomere length in vivo. We also found a possible association between poor survival and elongated telomeres, which needs to be studied further.



Our third pillar was that of whole chromosome changes, with a focus on intratumoural diversity. We demonstrated a previously unreported high degree of intercellular variation in chromosome copy number and found indications that loss of chromosomes from a tetraploid state is a major route towards this prominent intra-tumour genomic diversity in aneuploid neuroblastomas.



Taken together, these studies suggest that neuroblastoma genomes are highly plastic, which may to some extent explain the poor response to oncological treatment for some of these tumours. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • MD, associate professor Hogarty, Michael, Childrens Hospital in Philadelphia
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
Neuroblastoma, MYCN, telomeres, chromosomal instability
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2012:85
pages
132 pages
publisher
Faculty of Medicine, Lund University
defense location
Segerfalkssalen BNC
defense date
2012-11-15 09:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-87189-48-7
language
English
LU publication?
yes
id
1cfa725c-5a61-48d6-9d25-a43cdf0b46c8 (old id 3158484)
date added to LUP
2012-10-29 13:06:53
date last changed
2016-09-19 08:44:51
@phdthesis{1cfa725c-5a61-48d6-9d25-a43cdf0b46c8,
  abstract     = {In this thesis, the main focus has been on the childhood cancer neuroblastoma, one of the most common and lethal childhood tumours. Neuroblastoma has througout the years continued to be a clinical and biological enigma.<br/><br>
<br/><br>
Our first focus was on one of the most important biological risk factors in neuroblastoma -- amplification of the oncogene MYCN in the tumour cells. Because amplified MYCN typically reside in ring-formed chromatin structures lacking centromeres (so-called double minutes, DMs) it remained unknown for a long time how the amplified sequences were maintained in the growing tumour. We could show that MYCN-carrying DMs in neuroblastoma cells translocate from the nuclear interior to the periphery at the interphase-prophase transition and that they are preferentially anchored to human chromosomes at sites adjacent to the telomeres, resulting in a random segregation pattern of DMs to post-mitotic neuroblastoma cells. Furthermore, by making human/murine hybrids we showed that DMs do not bind to specific positional elements in human chromosomes. Our data explain the vast intercellular variety of MYCN copy number in neuroblastoma. <br/><br>
<br/><br>
Moving on from here, in our next study we found that telomeres without detectable TTAGGG-repeats were associated with MYCN amplification and the generation of chromosomal breakage-fusion bridge cycles and could confirm that MYCN amplification was associated with reduced tumour telomere length in vivo. We also found a possible association between poor survival and elongated telomeres, which needs to be studied further. <br/><br>
<br/><br>
Our third pillar was that of whole chromosome changes, with a focus on intratumoural diversity. We demonstrated a previously unreported high degree of intercellular variation in chromosome copy number and found indications that loss of chromosomes from a tetraploid state is a major route towards this prominent intra-tumour genomic diversity in aneuploid neuroblastomas. <br/><br>
<br/><br>
Taken together, these studies suggest that neuroblastoma genomes are highly plastic, which may to some extent explain the poor response to oncological treatment for some of these tumours.},
  author       = {Lundberg, Gisela},
  isbn         = {978-91-87189-48-7},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {Neuroblastoma,MYCN,telomeres,chromosomal instability},
  language     = {eng},
  pages        = {132},
  publisher    = {Faculty of Medicine, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Chromosome dynamics and genomic instablity in neuroblastoma. Three genomic pillars: MYCN amplification, numerical and structural changes.},
  volume       = {2012:85},
  year         = {2012},
}