Interstitial laser thermotherapy (ILT) of an adenocarcinoma implanted into rat liver - methodology and effects

Abstract

Local treatment of a tumour is of interest from a number of perspectives. It is focused on reducing the tumour volume with minimal trauma, inducing tumour immunity and is a potential component of a combination therapy against tumours. Interstitial laser thermotherapy (ILT) has turned out to be a method well suited for selective local destruction of malignant tumours. This thesis is based on an experimental study on ILT and treatment of a tumour model with an adenocarcinoma implanted into rat liver. The aims were to improve the local treatment method and try to explain the favourable results with respect to tumour treatment. A new multi-fibre power feedback regulated laser system was tested in vitro. It was possible to maintain a stable temperature during the treatment with 1-4 laser fibres and the treatment volume was big enough to treat relatively large tumours. It was also possible to use computer simulated calculation for predicting the treatment volume. By using Linomide, an immunomodulating substance, it was possible to reduce the tumour growth both alone and in combination with ILT and to reduce the tumour spread after ILT. We found that the main effect of Linomide depends on the reduction of the neoangiogenesis. By comparing ILT with liver resection of an adenocarcinoma implanted into a rat liver, it was concluded that ILT was better because it decreases the risk of tumour spread. The results support the proposal that the favourable effect of ILT depends on some immunologic response. This response after ILT could be explained by the association of heat shock protein 70 (HSP70) in the tissue. In our tumour model there was a shift of HSP70 in tumour cells from the cytoplasm to the nucleus and at the same time there was HSP70 in tumour associated macrophages (TAM). This indicates that HSP70 can be involved in the immunologic process seen after ILT. By implantation of a new tumour after treatment of the first we tested if there was any immunologic response against the tumour. The result showed that after ILT the challenged tumour did not grow and disappeared and there was a reduced tumour spread. There was also an increased number of ED1 macrophages and CD8 lymphocytes in the viable tumour and tumour capsule. This was significant compared to liver resection or ILT of normal liver tissue. In these groups there was an aggressive growth and spread of new tumour. This thesis demonstrates that ILT can give a well-defined tissue damage big enough for the clinical treatment of tumours and it is possible to plan the treatment by computer simulation. ILT can be enhanced by antiangiogenetic drugs and compared to liver resection, ILT is better in the decrease of tumour spread which can depend on an immunologic mechanism where HSP70 is involved. This immunological effect can mean that ILT can vaccinate against a tumour in situ.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Cancer i levern kan vara av två typer - antingen kan den ha sitt ursprung från levern och kallas primär levercancer eller också är den en spridning av tumör till levern från en annan plats i kroppen, s k dottersvulst eller metastas. Idag är kirurgi av tumörer i levern förstahandsbehandling, men tyvärr är det bara 1/10 patienter som har tumör i levern som kan bli aktuella för kirurgisk behandling, s k resektion. Orsaken till att man inte kan operera kan vara att tumören är för stor, att den har spridit sig utanför levern eller att den är olämpligt lokaliserad men hänsyn till blodkärl etc. Patienter som inte kan bli aktuella för kirurgi kan få behandling med cellgifter eller lokalt verkande behandlingar mot cancern. Vid alla typer av tumörkirurgi föreligger en risk att tumören sprider sig vid ingreppet antingen lokalt eller till andra organ. Man vet också att det kirurgiska ingreppet påverkar kroppen på olika sätt, t.ex. medför en nedsättning av det kroppsegna immunförsvaret. Allt sammantaget kan det bli en ökad risk för återfall av cancern antingen lokalt eller som en spridning till andra delar av kroppen. Ett mål i tumörbehandlingen har varit att kunna kombinera olika behandlingsmetoder för att effektivisera boten eller att lindra sjukdomen. De metoder som hittills använts har varit att behandla tumören med cellgift, med värme eller kyla eller medel som åstadkommer en lokal undergång av tumören. Sedan 1983 har man behandlat tumörer lokalt med värme och funnit att man kan få en god lokal effekt. Det finns idag olika metoder att förmedla värme in i tumörvävnaden t.ex. via mikrovågor, radiovågor, ultraljud eller laserljus med en bestämd våglängd. Laserljus omvandlas till värme när det når vävnaden och kan då verka på tumören. Det är lätt att styra behandlingen med laser och hålla en jämn temperatur som är på en nivå som man vet påverkar tumörvävnaden så att den dör. Det är också viktigt att man vet hur stort område som skall behandlas för att man skall kunna planera behandlingen, utvärdera den och konstatera att målet med den är uppnått. Syftet med föreliggande avhandling var att studera om man med laserljus kan värma tumörer så att man kan behandla dem lika bra som med kirurgi. Om så var fallet, undersöka om värmebehandlingen stimulerar kroppens immunförsvar mot tumören och i så fall vilka möjliga mekanismer som ligger bakom detta. Dessutom har syftet varit att ta fram en metod för att planera och utvärdera behandlingseffekten av laser även när det gäller större tumörer. De experimentella försöken är gjorda på fantommaterial (kalvmuskel) i delarbete I och på djurmodell där vi har planterat in en tumör i levern på råtta i delarbete II-V.



I det första delarbetet undersökte vi i en experimentell modell om man med hjälp av datasimulering kunde förbättra behandlingen med laser genom att mäta temperatur- distributionen i det laserbehandlade området och därigenom få en möjlighet att placera laserfibrerna, som förmedlar ljuset, på ett sådant sätt att man behandlar hela tumören optimalt. Vi undersökte också om man kan behandla med mer en fiber samtidigt och ändå behålla en stabil behandlingstemperatur. Resultatet visade att man väl kan behandla med flera laserfibrer samtidigt och ändå behålla en stabil temperatur. Datasimuleringen visade att detta kan bli ett viktigt instrument för att placera laserfibrerna på bästa sätt så att en bra behandling av tumören blir möjlig.



I delarbete II undersökte vi i vår djurmodell, om man kan förstärka effekten av laser- behandlingen genom att kombinera denna med medel som påverkar kroppens immunförsvar. Medlet vi använde heter Linomide och har visat sig ha egenskaper som påverkar immunförsvaret och indirekt har effekt på tumörens tillväxt. Resultaten visade att Linomide minskade tumörens tillväxt både när man gav det ensamt och i kombination med laserbehandling. Dessutom fann vi att tumören hade mindre tendens till spridning om man kombinerade Linomide och laser. Den effekt som Linomide gav berodde sannolikt på att bildningen av blodkärl runt tumören hämmades och inte på en immunologisk effekt.



I delarbete III jämförde vi laserbehandling av tumör i levern med kirurgi där vi tog bort tumören genom skära bort den s k resektionen. I vår djurmodell fann vi att laser- behandling var effektivare än kirurgi av tumören i vår djurmodell. Resultaten visade att spridningen av tumören var mindre efter laserbehandling än vid kirurgi. Detta talar starkt för att värmebehandlingen med laser kan framkalla ett positivt immunologiskt svar mot tumören.



I delarbete IV ville vi undersöka om laserbehandling kunde påverka ett speciellt äggviteämne i tumörcellerna som heter heat shock protein 70 (HSP70). Detta äggviteämne har visat sig spela en viktig roll när det gäller att presentera delar av den sönderfallande tumörcellen för kroppens vita blodkroppar som i sin tur kan angripa tumörceller. Man såg efter laserbehandling att HSP70 aktiverades och ökade i mängd i tumörcellerna och att de vita blodkropparna "plockade upp" detta. Detta tyder på att HSP70 kan spela en viktig roll i presentationen av de s k antigener (för kroppen främmande ämnen) som frisläpps när tumören dör och som utgör ett ökat immunogent stimulus.



I det sista arbetet, nummer V, testade vi om något immunologiskt svar fanns genom att plantera in en ny tumör i levern efter behandling av den första tumören 2, 5 eller 10 veckor efter att den första tumören antingen hade behandlats med laser, resektion av den tumörbärande leverloben, resektion av normal leverlob eller laserbehandling av normal lever. Vi fann att den nya tumören var borta efter att den första tumören hade blivit laserbehandlad, samtidigt som vi inte kunde se någon påtaglig spridning av tumören utanför levern. Detta skall jämföras med den kraftiga tumörtillväxt och tumörspridning som sågs i de andra grupperna. När vi undersökte förekomsten av vita blodkroppar i området för den andra implanterade tumören fann vi ett ökat antal i de djur som hade fått laserbehandling av den första tumören. Dessa fynd visar att man genom laserbehandling av tumör implanterad i levern i vår djurmodell kan åstadkomma immunisering mot tumör. Detta kan liknas vid en typ av vaccinering.



Sammanfattningsvis kan dessa arbeten visa att värme mot tumör kan vara lokalt effektiv med möjligheter till god planering av behandling. Vidare kan de immunologiska effekterna vid laserbehandling medföra att man kan få en vaccinationseffekt mot den aktuella tumören och att laserbehandling bör kunna ersätta kirurgisk behandling för många patienter.

• author: Ivarsson, Kjell
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Svanvik, Joar, Linköping
• organization: Surgery (Lund)
• publishing date: 2003
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Surgery
• keywords: Surgery, orthopaedics, traumatology, Kirurgi, ortopedi, traumatologi, heat shock protein (HSP), tumour immunology, resection, liver, adenocarcinoma, local treatment, monitoring, Interstitial laser thermotherapy, feedback control
• pages: 148 pages
• defense location: Segerfalksalen, Wallenberg Neurocenter, BMC, Sölvegatan 17, Lund
• defense date: 2003-05-10 10:15:00
• ISBN: 91-628-5660-X
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: I. Ivarsson K, Olsrud J, Sturesson C, Möller PH, Persson BRR, Tranberg K-G. A feedback interstitial diode laser (805 nm) thermotherapy system: ex vivo evaluation and mathematical modeling with one and four fibers. Lasers Surg Med 1998; 22:86-96.II. Ivarsson K, Sturesson C, Stenram U, Tranberg K-G. Linomide augments the tumouricidal effect of interstitial laser thermotherapy in a rat liver tumour model. Anticancer Research. (Accepted for Publication)III. Möller PH, Ivarsson K, Stenram U, Radnell M, Tranberg K-G. Comparison between interstitial laser thermotherapy and excision of an adenocarcinoma transplanted into rat liver. Br J Cancer 1998; 17: 1884-1892.IV. Ivarsson K, Myllymäki L, Jansner K, Bruun A, Stenram U, Tranberg K-G. Expression of heat shock protein 70 (HSP70) after laser thermotherapy of an adenocarcinoma transplanted into rat liver. (Submitted Anticancer Research)V. Ivarsson K, Myllymäki L, Jansner K, Stenram U, Tranberg K-G. Resistance to tumour rechallenge after interstitial laser thermotherapy of a rat liver adenocarcinoma. (manuscript)
• id: 337debd3-af3f-4f84-b04f-4b80a40551ae (old id 465668)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:11:19
• date last changed: 2018-11-21 20:57:19