Altered vascular responses in experimental congestive heart failure

Abstract

Congestive heart failure is accompanied with increased circulatory levels of several vasoregulatory neurotransmitters and hormones which affect the outcome of this disease.



In this thesis the blood levels of several vasoactive peptides in humans with congestive heart failure and their effects on the vasculature by the use of an animal model of heart failure were studied.



Patients with congestive heart failure had increased levels of noradrenaline (NA), adrenaline (A), neuropeptide Y, atrial natriuretic peptide (ANP) and antidiuretic hormone. The increased levels of ANP and NA correlated to the survival time in patients with congestive hart failure. Increased levels of NA and A were also found in the animal heart failure model.



The passive elastic and active contractile capacity of small mesenteric arteries were attenuated in heart failure animals. Ca2+-mediated and KCl -induced contractions were attenuated in heart failure vessels, an effect due to alterations of a-adrenoceptors.



The contractile responses of isolated vessel segments to agonists of the sympathetic nervous system were altered, especially the a2- adrenergic receptor, which mediated an attenuated response in several vascular beds, both in vivo and in vitro, in heart failure animals.



The sympathetic co-transmitter neuropeptide Y (NPY) enhanced the response to NA in human omental arteries via the Y1 receptor and this receptor was involved in the modulation of the response to endothelin (ET) -1, U46619 and 5-HT in heart failure vessels. NPY-induced potentiation of ET seem to be mediated by a receptor different from the NPY Y1 type.



Endothelin was found to be less potent in large conductance arteries in heart failure while the reverse was noted in small mesenteric arteries. The response mediated through the smooth muscle endothelin B receptor was altered since inhibition of this receptor in endothelium-denuded arteries induced a leftward shift of the concentration-response curve in heart failure but not in control animals.



The dilatory response to calcitonin gene-related peptide was attenuated in several arterial beds in heart failure rats.



It is concluded that the animal model is suitable for studying the effects of neurotransmitters in heart failure and correlates with findings in humans. Further, several receptor alterations are induced which might influence the outcome of this condition.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Hjärtsvikt är ett sjukdomstillstånd som blir allt vanligare i vårt samhälle i takt med att människor blir äldre och att man idag räddar allt fler människor till livet efter hjärtinfarkt. Som namnet antyder sviktar hjärtat, det kan inte pumpa ut den mängd blod som krävs för att tillgodose kroppens behov av syre och näringsämnen. Sjukdomen indelas i olika svårighetsgrader beroende på symptom, enligt den 4-gradiga NYHA-skalan (New York Heart Association). Patienter med hjärtsvikt lider av generell trötthet, andnöd, svullna ben (p.g.a. vätskeansamling) och sänkt fysisk arbetskapacitet och uthållighet. Prognosen är dålig, för personer som klassificeras i NYHA-grupp 4 är 1-års dödligheten 40-50%.



Blodkärlen i kroppen är inga passiva rör i vilka blodet stilla flyter fram utan är rikligt försörjda av nerver från det autonoma (icke viljestyrda) nervsystemet. Det autonoma nervsystemet utgörs av det sympatiska nervsystemet (det aktiva "stress"-systemet) samt det parasympatiska (det lugna "efter-maten"-systemet). Vidare är blodkärlen försörjda av sensoriska (känsel-) nerver som, förutom att förmedla smärta, orsakar dilatation (utvidgning) kärlen. Svullnaden och rodnaden runt ett sår är ett exempel då detta system är aktiverat. Då nerverna aktiveras utsöndrar de substanser (peptider, noradrenalin och acteylcholin) som tas upp av celler i kärlet och aktiverar dem till att antingen dra ihop sig (kontraktion) eller utvidga sig (dilatation).



En rapport i den klassiska vetenskapliga tidningen Nature 1980 gjorde forskarvärlden uppmärksam på ytterligare ett regler-system i blodkärlen. Det innersta cellagret i kärlen, som är i kontakt med blodet, hade tills dess mest betraktats som ett lager som förhindrade att blodet koagulerade (levrade) sig. Nu visade man för första gången att detta lager, endotelet, kunde av sig självt utsöndra och förmedla svar från olika peptider, främst ett dilatatoriskt svar (kärlen slappnade av och utvidgade sig). Endotelet i kärlen blev nu förmål för intensiv forskning och man upptäckte senare även en substans (endotelin) som fick kärlen att dra ihop sig starkare än någon tidigare känd peptid. Upptäckten av endotelets förmåga att påverka blodflödet belönades med 1998 års Nobelpris...



När blodkärlen drar ihop sig ökar det motstånd som hjärtat får arbeta mot men i gengäld får man, genom det förhöjda trycket, en bättre perifer genomblödning; blodet "når längre ut" i kroppen. Kärlsystemet kan liknas vid ett träd där stora kroppspulsådern är stammen som sedan delar upp sig i allt finare grenar (man brukar i engelskspråkig litteratur prata om just kärlträdet). I kroppens allra finaste kärl (längst ut på trädet), precis innan avgivandet av syre och näringsämnen sker till olika organ ("löven på trädet"), är kärlen som mest aktiva i denna reglering och rikligast försörjd av nerver.



Även andra system, bl.a. hormon från njuren, hypofysen och från hjärtats förmak vilka reglerar kroppens vätskebalans och (indirekt) blodvolymen är engagerade för att bibehålla adekvat blodtryck, genomblödning och blodvolym. Det är en naturlig process som hos en frisk individ är av godo. Exempelvis drar kärlen snabbt ihop sig när man reser sig från liggande till sittande, ibland (särskilt hos långa personer) kan det dock "svartna" för ögonen vilket innebär att blodkärlen inte tillräckligt snabbt har ställt om sig i sin tryckreglerande funktion.



Hos hjärtsviktsjuka personer blir denna kompensation för bra. Vid hjärtsvikt är aminer och peptider från det sympatiska nervsystemet men även från endotelet och hormoner från njuren och hjärtats förmak förhöjda. Kärlen drar ihop sig för mycket vilket innebär att det försvagade hjärtat får arbeta mot ett, i förhållande till sin kapacitet, för högt motstånd. Vätskebalansen kommer i olag och kroppen samlar på sig vätska för att öka blodvolymen och på så sätt kompensera det försämrade flödet Man har kunnat korrelera sjukdomsgraden och dödligheten till dessa signalsubstanser och hormoner, och sett att de inverkar negativt på patienter med hjärtsvikt.



Denna avhandling har försökt att kartlägga vad som händer med de receptorer (sigbalsubstanser binder sig till receptor i kärlen vilka förmedlar den fortsatta effekten från nerv till kärl) som utsätts för det bombardemang av aminer och peptider från de olika kärl-regleringssystemen. Det visar sig ett de påverkas genom att bli färre i antal och får sämre, alternativt förändrade egenskaper. Det i sin tur får konsekvenser för hur effekterna av de mediciner ges till hjärtsviktspatienter påverkar sjukdomsförloppet. Exempelvis har man gett antagonister (blockerare, den mest kända varianten är b-blockerare) som förhindrar att kärlen drar ihop sig och gör att det förhöjda motståndet i blodsystemet minskar. Dock är dess effekt kortvarig vilket beror på att receptorerna reagerar på denna medicinering genom att bli färre.



Resultaten av denna avhandling visar följande: De förhöjda nivåerna av noradrenaline och en peptid fråm hjärtats förmak kunde korreleras till prognosen vid hjärtsvikt. Calcium-medierade kontraktioner var sänkta hos djur med hjärtsvikt vilket berodde på färre antal av kärlens s.k. a-receptorer. En uppföjning visade att det framförallt var de s.k. a2-receptorerna som var färre i antal. Endotelin, som är en substans frisatt från endotelet, visade sig ge en starkare kontraktion i de. s.k resistanskärlen hos djur med hjärtsvikt. Eventuellt beror det på interaktioner mellan de båda endotelin-receptorerna som finns i kärlsystemet samt att det s.k. endotelet (det innersta cell-lagret i kärlen) var förändrat. Slutligen visade sig en av kroppens sensoriska peptider, CGRP, ge ett försämrat svar bl.a. i den stora hjärn-artären (A. Basilaris). Det kan tyda på ett sätt för kroppen att bevara hjärnans cirkulation vid hjärtsvikt, då blodflödet är nedsatt.



Att bättre förstå hur denna process går till och vad som specifikt händer med kärl-receptorerna vid hjärtsvikt innebär ökade möjligheter att hitta nya mediciner som kan förbättra prognosen och innebär en bättre förståelse av sjukdomsförloppet.

• author: Bergdahl, Anders
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Doc Jern, Sverker, SU/Östra Hospital, Gothenburg, Sweden
• organization: Medicine, Lund
• publishing date: 1999
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Clinical Medicine
• keywords: Cardiovascular system, Kardiovaskulära systemet
• pages: 172 pages
• defense location: Föreläsningssal 2, Lund University Hospital
• defense date: 1999-03-26 13:00:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MEMA--1052--SE
• ISBN: 91-628-3351-0
• language: English
• LU publication?: yes
• id: ff2c0fbc-56c5-4d91-bf9e-ea824c8d6008 (old id 39383)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:41:48
• date last changed: 2023-04-18 18:25:04