A story of a Royal Meeting that created Intermittent Radio Therapy (iRT)

Abstract (Swedish)

Prolog
Mikrovågs-hypertermi och strålbehandling (1980–1990)
Min tidiga forskning inom medicinsk strålningsfysik ledde till kombinerad behandling av bröstcancer-recidiv med mikrovågsinducerad hypertermi och lågdos strålning (30 Gy). Kliniska försök inleddes med patienter som tidigare fått full stråldos (60 Gy). Utrustningen visades upp för kung Carl XVI Gustaf och drottning Silvia på Forskningens Dag i Lund 1983. Leif G. Salford presenterade samtidigt en idé om behandling av hjärntumörer med cytostatikaladdade magnetiska partiklar – detta samman-träffande ledde till ett långvarigt och fruktsamt forskningssamarbete Persson&Salford.

BRIGTT-studien ("Brain Immune Gene Tumour Therapy")
Syftet med denna studie var att undersöka T-cellernas (CTL) förmåga att bekämpa gliom via vaccination med patientens egna tumörceller. Cellerna modifierades för att utsöndra interferon-gamma och bestrålades för att förhindra tillväxt i patienten. Vaccinet injicerades i huden på armen, vilket aktiverade immunförsvaret mot hjärntumörer. En klinisk studie med 8 vaccinerade patienter resulterade i signifikant längre medianöverlevnad (488 dagar) för vaccinerade patienter jämfört med en icke vaccinerad kontrollgrupp (271 dagar).

Kombination av immunterapi och strålbehandling
Intrakraniell tumörmodell (N29 och N32 gliom)
Gliomtumör (N29) inokulerades i råttors hjärna och behandlades med Vaccin av syngena tumörceller gentransfekterade med INF ,i kombination med en enda strålfraktion på 5 eller 15 Gy. Råttorna indelades i olika grupper enligt:
Ingen behandling
Strålbehandling (5 eller 15 Gy)
Immunisering med IFN-gamma-utsöndrande syngena tumörceller
Kombination av strålbehandling och immunisering
Bäst överlevnad (75 %) uppnåddes med en enda strålfraktion på 5 Gy i kombination med immunisering.

Subkutan tumörmodell (N29 och N32 gliom)
Kombinationen av strålning (20 Gy) och immunisering minskade signifikant tumörtillväxt även på den icke-bestrålade sidan. Immunisering enbart hade låg effekt, men i kombination med strålning ökade överlevnaden signifikant.


Samtida studier och internationella fynd
Graf et al. (2002): Immunisering kunde öka tumörprogression men i kombination med strålning uppnåddes remission hos ~50 % av råttorna.
Lumniczky et al. (2002): Kombination av cytokinuttryckande cancervacciner (t.ex. GM-CSF, IL-4) och strålning eliminerade upp till 100 % av tumörerna hos möss.
Dessa fynd visar potentialen för immunterapi som adjuvans till strålning vid gliombehandling.

Internationell presentation och senare utveckling
Resultaten av Lunda studien presenterades först vid konferenser, 2003 i USA och 2008 i Kina. Med stöd från Amerikanska forskare publicerades resultaten 2010 i den vetenskapliga tidskriften Radiation Research.
Efter 20 år har Intermittent strålbehandling i kombination med hypertermi eller immunterapi testats kliniskt med framgång i Schweiz och Grekland (dock ej på gliompatienter).

Klinisk Intermittent strålbehandling

Intermittent strålbehandling i kombination med Hypertermi
Van Dieren presenterade 2024 följande resultat:
Kombination av strålbehandling (RT) och hypertermi (HT) förstärker immunologisk abskopal
Effekt, ökar T-cellsinfiltration, DAMP-signalering och CTL-svar. Vidare minskar immuno-suppressionen i tumörens mikromiljö (TME). Dessutom förbättras blodcirkulation genom vasodilatation.

Notter och medarbetare i Bern presenterade 2020 följande resultat:
Intermittent-Radio-Terapi 4 Gy/vecka kombinerad med kontaktlös hypertermi i 5 veckor resulterade i hög frekvens av komplett respons även i stora tidigare bestrålade bröst-tumörer med låg toxicitet.

Intermittent strålning i kombination med Immunoterapi (Anti-PD-1)
Koukourakis och medarbetare i Aten pesenterade 2023 följande resultat:
Intermittent-Radio-Terapi 8 Gy/vecka kombinerad med Nivolumab immunoterapi resulterade i 41,2 % kompletta respons (CR) i tidigare bestrålade Huvud-Hals tumörer Med god tolerans, låg toxicitet och 3-års överlevnad på 50 %, och progressionsfri överlevnad på 35 %.
Filippatos och medarbetare i Aten presenterade 2023 följande resultat:
Intermittent-Radio-Terapi med 1–2 fraktioner á 8 Gy /vecka kombinerad med anti-PD-1 immunoterapi resulterade i 27,2 % kompletta respons (CR) i tidigare bestrålad icke-småcellig lungcancer. Vissa patienter visade immunrelaterade biverkningar (36 % avbröt immunoterapin). Två-års överlevnaden var 62 %

Endast strålbehandling
Astrid Persson och medarbetare presenterade 2024 resultaten efter 10 år av en fas III-studie
Resultaten hos 600 män med Prostatacancer som bestrålats med Ultra-Hypo-Fraktionerad Radio Terapi (UHF-RT) med 6,1Gy per fraktion i 7 fraktioner under 2,5 veckor) som jamfördes med 600 män vilka fått konventionell strålbehandling (CF-RT) med 2 Gy per fraktion i 39 fraktioner under 8 veckor. Efter 10-år var den symptomfria överlevnaden 72 % hos (UHF-RT) gruppen och 65 % hos (CF-RT) gruppen. Biverkningarna var likvärdiga mellan grupperna.


Epilog

Definition av Intermittent-Radio-Terapi (iRT):
Engångsfraktioner av strålning (4–10 Gy) som upprepas med 2–7 dagars
mellanrum
Mekanism:
Strålningen Frisätter tumörantigen från dödade tumörceller.
Minskar antalet immunhämmande MDSC-celler vilket stärker CTL effekten hos CD8+T-cellerna.
Tidsintervallerna mellan strålfraktionerna
ger tid för toxiska immunceller (CTL) att utvecklas och angripa tumören.
Kombinationsbehandling möjlig mellan strålfraktionerna:
Immunterapi (t.ex. Vaccin, Anti-PD-1) iRIT
Hypertermi iRHT
Andra immunstimulerande behandlingar är också möjliga


Sammanfattning av alla kliniska behandlingsresultat
Indikation Fraktioner Dos Tillägg CR %
Bröstcancer <100 cm² iRHT 5 4 wIRA 76
Bröstcancer >100 cm² iRHT 5 4 wIRA 50
Huvud-hals recidiv iRIT 3 8 PD-1 50
NSCLC iRIT 2 8 PD-1 27
Prostata UHF-RT 7 6 – 72
Prostata CF-RT 39 2 – 62
Bröstcancer CF-RT + mikrovåg HT 15 2 mwHT 71

Slutsatser
iRT+ hypertermi (iRHT) visar bättre effekt än iRT + immunoterapi (IRIT) i vissa fall.
Hypertermi HT är en effektiv och kostnadseffektiv behandlingsmetod i kombination med Intermittent Radioterapi iRT
iRT minskar antalet behandlings tillfällen och ökar klinikens strålbehandlingskapacitet.
Möjlighet finns att använda transuretral mikrovågsuppvärmning för prostata hypertermi.

• author: Persson, Bertil R
• organization: Medical Radiation Physics, Lund; Rausing laboratory of Lund - Tumor section (research group)
• alternative title: En berättelse om ett Kungligt sammanträffande som skapade Intermittent Radio Terapi (iRT)
• publishing date: 2025-06-20
• type: Contribution to journal
• publication status: published
• subject: Radiology and Medical Imaging
• keywords: Intermittent Radio Therapy, Immuno-assay, Hyperthermia, Glioma, Breast, Lung
• in: Acta Scientiarum Lundensia
• volume: 2025
• issue: 005
• article number: 2025-005
• pages: 33 pages
• publisher: Bertil RR Persson, Medical Radiation Physics, 22185 Lund, Sweden
• ISSN: 1651-5013
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Rolf Bertil Ragnar PERSSON, PhD, MDh.c. Born: October 12, 1938 in Malmö. Career: 1970 Doctor of Philosophy PhD 2004 Honorary Doctor of Medicine MD h.c. 1980-2005 Professor of Medical Radiation Physics 2005 – Professor Emeritus at Lund University Published: >400 scientific papers, >20 comprehensive reports and books. Supervisor for 40 PhDs at the Faculties of Mathematics, Natural Sciences and Medicine in Lund This story has its origin in my presentation at the 1983 Research Day in Lund, to HM King XIV Gustav on our development of microwave-induced hyperthermia treatment of breast cancer recurrence, which brought me together with Professor Leif G. Salford, whose presentation was next to mine. Shortly before the turn of the millennium, Leif Salford initiated a clinical trial "Brain Immune Gene Tumour Therapy" (BRIGTT). A specific tumour vaccine was produced based on tumour cells that he extracted from the tumour tissue of the glioma patient he had previously operated on. My participation contributed to the radiation sterilisation of the vaccine before it was administered to the patients. The survival time of the patients treated with the vaccine was prolonged but none recovered completely. In an attempt to enhance the effect of vaccination by exploiting the experiences with combining radiotherapy with hyperthermia, I utilised the tumour model previously used in the preclinical tumour-immunological research that formed the basis for Salford's clinical vaccination trial BRIGTT with malignant gliomas. A vaccine of syngenetic N32-Tumour cells was combined with radiotherapy of Fischer-344 rats with N29 glioma tumours inoculated into the brain, and the results showed that: • Radiation therapy alone with 5 Gy did not result in any survivors. • In contrast, if immunotherapy with 3 rounds of vaccine was combined with only one fraction of 5 Gy radiation therapy, six out of eight treated animals survived (approx. 75%). This unexpectedly positive result for a previously incurable cancer spurred me to try to advocate for a new tumoural treatment regimen with intermittent radiation therapy in only a few low-dose fractions in combination with immunotherapy. However, shortly after the first results were presented in 2003 at a Neuro Oncology Congress in the USA, I retired and the project was not given any resources to develop further. But after 20 years, clinical studies have been reported showing that intermittent radiation therapy combined with infrared-induced hyperthermia gives good results in the treatment of breast cancer recurrence. Similar results obtained in Lund with microwave-induced hyperthermia in the 1980s-90s. Furthermore, immunotherapy in combination with intermittent radiotherapy of 8 Gy works effectively with immune checkpoint inhibitors, which are used to block CTLA-4 and/or PD-1, thereby allowing the killer cells, specifically cytotoxic T-lymphocytes (CTLs), to eliminate cancer cells. I hope that the story will motivate further clinical evaluation of intermittent radiotherapy in combination with immunotherapy and/or hyperthermia as a therapeutic option for patients with recurrent cancer after undergoing conventional treatment regimens, and based on the positive results of the 10-year evaluation of prostate cancer, also as primary treatment.
• id: 39509301-23cc-40fe-bdd4-eef6deaff928
• date added to LUP: 2025-06-20 12:08:47
• date last changed: 2025-06-23 09:47:32