Polyglandular Autoimmune (PGA) Syndromes and associations to sarcoidosis

Abstract

Polyglandular Autoimmune (PGA) syndrome type II in idiopathic Addison's disease: In a retrospective study of idiopathic Ad-dison's disease (median age at diagnosis 32.5 years, range 8-62; median observation time 17 years, range 0.5-41), 50% met the criteria for PGA syndrome type II. In PGA syndrome type II, 73% had ATD and 41% had IDDM. The full triad was present in 14%. The sequence of appearance differed between ATD and IDDM in relation to Addison's disease. All pa-tients with ATD preceding Addison's disease, almost 50%, had Graves' disease. On the other hand, Hashimoto thy-roiditis did not develop prior to Addison's disease in any of the patients. In contrast to previous reports, IDDM preceded Addison's dis-ease in almost all patients and developed at a young age. Sarcoidosis: A novel association between PGA syndrome type III (ATD and IDDM), coeliac disease and sarcoidosis was presented and the report of an additional identical case in a series of 78 Swedish patients with sarcoidosis further supported its existence. In 78 patients with sarcoidosis (34 females, 44 males, median age at diagnosis 31 years, range 16-75, median observation time 120 months, range 1-468), 47.4% demonstrated at least one organ specific autoimmune phenomenon, defined as the presence of antibodies and/or clinical autoimmune disease. Endocrine autoimmunity was seen in 19.2% of the patients with sarcoidosis and overt clinical disease in 12.8% (thyroid autoimmunity in 16.7%, overt ATD in 10.2%). Despite a frequency of 37.4% of gastrointestinal immune reactivity (gastric autoimmunity in 24.2%, gluten-associated immune reactivity in 15.4%) only two patients with clinical gastrointestinal disease (pernicious anaemia, coeliac disease) were found of which one with the novel disease constellation of PGA syndrome type III, coeliac disease and sarcoidosis. The frequency of PGA syndromes ranged from 5% in clinical forms to 40% in serological forms. The reason for the discrepancy in the expression of clinical autoimmune disease between the endocrine autoimmunity and the gastrointestinal immune reactivity groups might be HLA related. HLA-DRB1*02, *14, -DQB1*0602, *0503, previously associated with chronic sarcoidosis in Scandinavian patients, were particularily frequent in the group with associated autoimmune manifestations and gastrointestinal immune reactivity, while patients with sarcoidosis and thyroid autoimmunity/ATD presented with haplotypes (DRB1*03, *04 - DQB1*0201, *0301, *0302 –DRB1*12) usually associated with the corresponding autoimmnune diseases. In sarcoidosis-associated thyroid autoimmunity, ATD-specific immunogenetic factors prevail, overriding the associations of -DRB1*02, *14 and -DQB1*0602, *0503 in clinical situations dominated by sarcoidosis. S-ACE levels were significantly increased in sarcoidosis associated with autoimmune manifestations compared to isolated sarcoidosis and the ACE-gene DD-genotype, encoding for the highest s-ACE levels, was significantly increased in autoimmunity-associated sarcoidosis X-ray stage III (theoretically with major granuloma mass). The high frequency of associated autoimmunity in sarcoidosis supports a role for this disease in the manifestation of autoimmunity. Our findings support the hypothesis that different immunogenetic profiles exist in sarcoidosis indicative of distinct clinical subgroups. Possibly, the role of HLA class II genes in sarcoidosis is related to their function as antigen-presenting molecules. HLA class II presentation of a putative sarcoidosis-specific antigen in conjunction with the high S-ACE levels encoded by the DD genotype in autoimmunity-associated sarcoidosis might be of vital importance, modulating the immune response, possibly leading to a chronic form of sarcoidosis with serological abnormalities and a slow or no progression to clinical autoimmune disease.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

POPULÄRVETENSKAPLIG SAMMANFATTNING (Svenska) I en klassisk monografi från 1855 med titel ”On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules” beskrev T. Addison det tillstånd som numera bär på hans namn. De 11 beskrivna patienterna innefattade alla huvudorsker till primär binjurebarkssvikt: autoimmunitet- rubbning i kroppens immunförsvar med produktion av antikroppar mot binjurebarken (1), tuberkulos (5+1), idiopatiska faktorer (1) och tumörmetastaser (3). Addisons sjukdom är ett sällsynt tillstånd (39-110 fall/106 invånare) vars vanligaste orsak numera är en autoimmun kronisk inflammation i binjurebarken (75-80% av fallen), som leder till binjurebarksvikt och orsakar kortisolbrist. Schmidt beskrev 1926 den samtidiga förekomsten av Addisons sjukdom och kronisk lymfocytär sköldkörtelinflammation hos två kvinnor och detta arbete var första notering av ett polygladulärt engagemang. 1964 presenterade Carpenter 15 fall av insulin krävande diabetes mellitus (sockersjuka) och Addisons sjukdom. Addisons sjukdom kan förekomma isolerad men även associerad med andra autoimmuna sjukdomar. 1980 introducerade Neufeld & Blizzard termen Polyglandulära Autoimmuna (PGA) Syndrom som förekommer i fyra typer. PGA syndrom typ II definieras som samtidig förekomst av Addisons sjukdom, autoimmun sköldkörtelsjukdom och/eller insulin krävande diabetes mellitus medan typ III innefattar associationer mellan autoimmun sköldkörtelsjukdom och sockersjuka och/eller perniciosa (blodbrist pga vitamin B12 brist) och/eller alopeki (autoimmunt håravfall)/vitiligo (fläckvis pigmentförlust i huden). Sarkoidos är en systemisk granulomatös sjukdom som kan drabba kroppens alla organ men påträffas oftast i lungor. Sjukdomens prevalens är i Sverige 64 fall/105 invånare och den högsta i Skandinavien. Sarkoidos och autoimmuna sjukdomar kan vara relaterade och gemensam immunologisk bakgrund har diskuterats. Sedan länge anses det finnas en association mellan sarkoidos och autoimmun sköldkörtelsjukdom och även samtidig förekomst av insulin krävande diabetes mellitus och sarkoidos har beskrivits. Addisons sjukdom och sarkoidos har beskrivits i enstaka fall och nyligen har 5 fall av coeliaki (glutenintolerans) och sarkoidos presenterats. Samtidig förekomst av polyglandulära autoimmuna syndrom och sarkoidos har enbart beskrivits anekdotiskt. Avhandlingen innehåller sju vetenskapliga delarbeten (I-VII), som handlar om PGA syndrom och associationer till sarkoidos. I delarbete I undersöktes frekvensen av PGA syndrom typ II hos patienter med idiopatisk (okänd orsak, används synonymt med autoimmunitet) Addisons sjukdom samt de ingående tillståndens inbördes tidsrelation. Vi fann att PGA syndrom typ II förekom hos 50% av våra patienter med idiopatisk Addisons sjukdom, företrädelsevis hos kvinnor, och att autoimmun sköldkörtelsjukdom (73%) var vanligare än insulin krävande diabetes mellitus (41%) hos dessa patienter. Insulin krävande diabetes mellitus föregick Addisons sjukdom hos en majoritet av våra petienter och utvecklades vid ung ålder medan autoimmun sköldkörtelsjukdom både föregick (Graves tyreotoxikos-giftstruma) och följde efter (Hashimoto tyreoidit-kronisk sköldkörtelinflammation) Addisons sjukdom.



I delarbete II rapporterades en tidigare ej beskriven association mellan PGA syndrom III (autoimmun sköldkörtelsjukdom och insulin krävande diabetes mellitus) coeliaki och sarkoidos, och i delarbete III undersöktes förekomsten av denna association hos 78 patienter med sarkoidos. Ytterligare en kvinnlig patient med en identisk konstellation som i delarbete II beskrevs.



I delarbete IV fann vi att endokrin (inresekretoriska hormonproducerande körtlar) autoimmunitet förekom hos c:a 19.2% av patienterna och klinisk endokrin autoimmun sjukdom hos 12.8%. Autoimmunitet mot sköldkörteln var den vanligast förekommande autoimmuna manifestation (16.7%) och klinisk autoimmun sköldkörtelsjukdom noterades hos 10.2%. PGA syndrom var också vanliga.



I delarbete V beskrevs förekomsten av gastrisk (magsäcksslemhinna) autoimmunitet och gluten (äggvita i vete) associerad immunreaktivitet. Frekvensen var 37.2% med gastrisk autoimmunitet hos 24.4% och gluten associerad immunreaktivitet 15.4%. Trots denna höga frekvens av antikroppar noterades enbart två patienter med klinisk sjukdom (pernicosa coh coeliaki).



I delarbete VI undersöktes betydelsen av transplantationsantigen (HLA) vid förekomsten av autoimmunitet vid sarkoidos. Signifikanta associationer fanns med HLA-DRB1*02,*14, DQB1*0602, *0503 och sarkoidos med associerad autoimmunitet samt gastrointestinal (mag-tarmkanal) immunreaktivitet medan patienter med klinisk autoimmun sjukdom (autoimmun sköldkörtelsjukdom och PGA syndrom) uppvisade transplantationsantigenuppsättningar vanligt förekommande vid respektive autoimmun sjukdom.



I delarbete VII undersöktes betydelsen av ACE genen (ACE: enzym som bildas i sarkoidosgranulom och används som aktivitetsindikator vid sarkoidos). ACE genen förekommer i tre former, II, ID och DD där DD genotypen kodar för den högsta serum ACE nivån. Vi fann att patienter med sarkoidos och autoimmuna sjukdomar hade signifikant högre serum ACE jämfört med de med isolerad sarkoidos och att ACE genens DD genotyp förekom oftare hos patienter med sarkoidos och autoimmuna manifestationer och röntgen stadium III (svårast sarkoidossjukdom i lungor och teoretiskt högst granulomutveckling).



Sammanfattningsvis talar våra resultat för att PGA syndrom typ II förekommer hos hälften av patienter med idiopatisk Addisons sjukdom och att autoimmun sköldkörtelsjukdom är nästan dubbelt så vanlig som insulin krävande diabetes mellitus hos dessa patienter. En ny association mellan PGA syndrom typ III (autoimmun sköldkörtelsjukdom och insulin krävande diabetes mellitus), coeliaki och sarcoidos presenterades och fyndet av ytterligare en patient med en identisk konstellation styrker dess förekomst. Hos 78 patienter med sarkoidos, uppvisade 47% åtminstone en organspecifik endokrin eller gastrointestinal autoimmun manifestation. Tjugo procent av patienterna med sarkoidos hade endokrin autoimmunitet och trots en nästan 40%-ig frekvens av gastrointestinal autoimmunitet noterades enbart två patienter med klinisk gastrointestinal sjukdom, av vilka en uppvisade konstellationen av PGA typ III, coeliaki och sarkoidos. Skälet till denna diskrepans i uttryck av klinisk autoimmun sjukdom kan vara relaterat till transplantationsantigen (HLA). HLA-DRB1*02, *14, -DQB1*0602, *0503, tidigare associerade med kronisk sarkoidos hos Skandinaviska patienter, noterades oftare hos patienter med sarkoidos associerad med autoimmuna manifestationer och gastrointestinal immunreaktivitet medan patienter med sarkoidos och autoimmunitet mot sköldkörtel/klinisk autoimmun sköldkörtelsjukdom uppvisade transplantationsantigen-uppsättningar vanligt förekommande vid respektive autoimmun sjukdom. Vid sarkoidos associerad sköldkörtel autoimmunitet, dominerar autoimmun sköldkörtelsjukdom- specifika immunogenetiska faktorer över associationer med HLA-DRB1*02, *14, -DQB1*0602, *0503. Vidare noterades att serum ACE nivåerna var signifikant förhöjda hos patienter med sarkoidos och associerad autoimmunitet jämfört med de med isolerad sarkoidos och att ACE genens DD genotyp, som kodar för den högsta serum ACE nivån, var signifikant förhöjd vid röntgen stadium III sarkoidos (teoretiskt högst granulomutveckling) associerad med autoimmuna manifestationer.



Den höga frekvensen associerad autoimmunitet vid sarkoidos tyder på att detta tillstånd kan ha betydelse vid utveckling av autoimmunitet. Våra fynd stödjer hypotesen att olika immunogenetiska profiler förekommer vid sarkoidos, tydande på distinkta kliniska undergrupper. Hypotetiskt skulle den höga serum ACE nivån, kodad av DD genotypen vid autoimmunitet-associerad sarkoidos, tillsammans med specifika HLA genotyper (DRB1*02, *14, -DQB1*0602, *0503) kunna påverka immunsvaret mot ett sarkoidosspecifikt antigen, och leda till en kronisk form av sarkoidos med serologiska abnormiteter och en långsam eller utebliven progress till kliniska autoimmuna sjukdomar.

• author: Papadopoulos, Konstantinos I
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Feldt-Rasmussen, Ulla
• organization: Department of Clinical Sciences, Malmö
• publishing date: 1999
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Endocrinology and Diabetes
• keywords: angiotensin converting enzyme (ACE), DQB1, DRB1, HLA, H+/K+ ATPase, antigliadin, autoantibodies, pernicious anaemia, coeliac disease, sarcoidosis, Hashimoto thyroiditis, Graves' disease, autoimmune thyroid disease, Addison's disease, Polyglandular autoimmune (PGA) syndromes, autoimmunity, ACE gene polymorphism, Immunology, serology, transplantation, Immunologi, serologi
• pages: 150 pages
• defense location: Jubileumsaulan, MFC, Malmö University Hospital, Malmö
• defense date: 1999-06-04 10:15:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMED/MEEK-1008-SE
• ISBN: 91-628-3569-6 5
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 95f34511-0742-4fad-b3a7-df31271be636 (old id 39645)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:02:51
• date last changed: 2018-11-21 20:56:24