A STORY ABOUT SCHIZOPHRENIA IMAGING AND METABOLISM

Abstract

After initial studies in the years 1960-62 in chemistry, mathematics and
physics, my scientific career in medical imaging began in 1963. My qualifications
in chemistry then came in handy when the Nordics' first gamma camera installed
in Lund. Around the same time, the discovery of a radioactive isotope of a new
element Technetium-99m showed suitable for use with the gamma camera.
My task became to produce Technetium-99m radiopharmaceuticals applied
for use on patients. The gamma camera images with Technetium-99m were a
thousand times better than the old scintigraphy with 198Au and 131I.
This was the beginning to my involvement in medical imaging diagnostics,
which in 1981 by unfathomable ways led to my engagement in nuclear magnetic
resonance imaging MRI.
In 1963, I managed together with my skilful collaborators in Lund to build the
first MR scanner in Scandinavia. I nurtured a hypothesis that the soul could be
mirrored with the structure of water in the brain, which the NMR relaxation of the
protons could reveal. Thus, imaging nuclear spin resonance might be able to
image the soul, which I thought should be there somewhere within us. However,
it was mostly something about what my co-workers joked.
That became a dream until 2015 when a 7-tesla MRI device came to Lund.
Then the opportunities opened up to in vivo studies of the chemistry of the brain.
This stimulated my visions of the chemistry of the soul and led to my involvement
in studying brain imaging of patients with Schizophrenia that is the subject of this
book:
A Story about Schizophrenia Imaging and Metabolism.
Dedicated to someone with that diagnose!
The first Chapter deals with nuclear medicine imaging of Schizophrenia that
started in the early 1970s in Lund by David Ingvar and Göran Franzén. They
carried out pioneering work with radioactive isotopes to image the brain's regional
blood flow in Schizophrenic patients.
The introduction of SPECT with Technetium-99m radiopharmaceuticals such
as e.g. 99mTc-HMPAO simplified the procedure of examining the relationships
between rCBF, psychopathology and effects of neuroleptic therapy.
The introduction of positron emission tomography PET was a further
improvement in nuclear medicine methods.
18F-FDG PET studies of Schizophrenia show that patients with Schizophrenia have reduced brain
metabolism in several brain regions.
The second chapter describes how it all began with the introduction to
magnetic resonance imaging. Then follows a review of how the various magnetic
resonance methods apply to Schizophrenia.
Structural brain imaging studies sMRI performed on Schizophrenic patients
tend to focus on changes in anatomy and volume of different brain regions.
Altered gyrification in the Insula and Orbitofrontal Cortex appears to be a good
marker for disturbances in the early neuronal development in Schizophrenia.
Additional evaluation of CSF flow dynamics in the aqueduct could strengthen
the knowledge about the pathophysiology in both diagnostics and treatment of
patients with Schizophrenia.
Functional ƒMRI reflects changes in discrete neural circuits and may be a
useful tool for defining subgroups within the clinically defined syndrome of
Schizophrenia.
Diffusion tensor imaging DTI and its combination with magnetic transfer
imaging MTI, show higher extracellular concentrations of free water, indicating
the presence of neuro inflammation in Schizophrenia.
The method of nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy of the human
brain developed to become a user-friendly tool for chemistry of the brain. An in
vivo 1H-NMR spectrum measured from the human brain at seven tesla (7 T)
provide reliable quantification of more than fifteen different metabolites.
The third chapter review the main metabolic pathways in the brain of
importance for Schizophrenia.
1H-MRS shows that all Schizophrenia patients had a significantly lower
concentration-ratio of N-AcetylAspartic acid (NAA) to Creatine in the frontal
lobe than the controls.
Significantly, lower concentration-ratio of gamma-aminobutyric acid GABA
to Creatine (Cr) appeared in the prefrontal cortex of patients with Schizophrenia
compared to healthy controls.
The results of 1H-MRS also indicate that significantly lower Glutamate
concentrations in the Hippocampus in Schizophrenia are associated with the
pathophysiology of Schizophrenia.
Activation of the Tryptophan metabolism (TRYCAT) pathway appears to be
involved in the pathophysiology of Schizophrenia. Patients with Schizophrenia
seems to have significantly lower serum levels of Kynurenic-acid (KYNA), which
dampens the effect of the -7nicotinic-acetyl-choline receptor (7nAChR) and/or
the N-methyl-D-Aspartate receptor (NMDAR).

he dysfunction of those receptors seems to contribute to cognitive impairment in Schizophrenia
motivating new therapeutic strategies targeting brain Kynurenic Acid synthesis.
The forth chapter review indications that other metabolite markers could
promote Schizophrenia diagnosis and treatment follow-up.
Out of twenty-two marker, metabolites studied, Citrate, Palmitic acid, Myoinositol
and Allantoin exhibit the best ability for completely separate
Schizophrenic patients from matched healthy controls, and may be useful
biomarkers to monitor therapeutic efficacy.
Lund 2023-10-12
Bertil RR Persson PhD, MD.h.c, Professor Emeritus

Abstract (Swedish)

Abstrakt
Nukleärmedicinska metoder vid schizofreni
Den kliniska användningen av nukleära metoder startade på 1970-talet med studier av hjärnblodflödet i Lund med David Ingvars och Franzéns användning av Xenon-133 och buntar av enskilda detektorer.
Införandet av SPECT med Teknetium-99m radiofarmaka som t.ex. 99mTc-HMPAO förenklade proceduren och man kunde undersöka sambanden mellan rCBF, psykopatologi och effekter av neuroleptisk terapi.
18F-fluorodeoxiglukos (FDG)-PET visar korrelationer med förändringar i målregioner av hjärnans kognitiva egenskaper som:
• Amygdala (värdetilldelning, känsla igenkänning),
• Temporal-parietal koppling, dorsolateral, ventromedial och
Prefrontal Cortex PFC (teori om sinne och perspektiv),
• Medial PFC (mental aktivitet) och
• Striatum (social belöning).

MR vid schizofreni

Strukturell MR-avbildning sMRI: Förändrad gyrifiering verkar vara en betydande robust markör för störningar i tidig neuronal utveckling vid schizofreni. Ökning av gyrifiering observerad i Bilateral Insula, temporal pol och vänster Orbitofrontal Cortex. Tjockleken på frontalloberna speglar också en patologisk process vid schizofreni med minskad kortikal tjocklek i Prefrontal Cortex, Precuneus och Occipital Cortex.
CSF-MR och Schizofreni: Utvärdering av CSF-flödesdynamik i akvedukten tillsammans med sMRI-undersökningar av hjärnan och hjärtfrekvensvariabilitet skulle kunna stärka kunskapen om patofysiologin i både diagnostik och behandling av patienter med schizofreni.
fMRI och schizofreni: Dysfunktion av den sensorimotoriska cortex (SMA) är signifikant associerad med motoriska störningar vid schizofreni. Språkuppgift MRT-data kombinerat med strukturell (sMRI) kan karakterisera schizofrenipatienter med auditiva verbala hallucinationer (AVH) som är ett av de vanligaste psykotiska symtomen vid schizofreni. Det finns dock inga indikationer på klinisk tillämpning av dessa fynd.
Diffusion Tensor Imaging DTI-studier och schizofreni: DTI-studier av schizofrena patienter visar lägre FA-värden än friska kontroller. FA-värdet för den främre delen av corpus callosum korrelerar negativt med poängen på skalan för bedömning av negativa symtom. En negativ korrelation uppstår mellan genomsnittlig regional FA i höger anterior cingulum och PANSS-positiva symptompoäng. Efter kognitiv träning visar schizofrenipatienter signifikant ökad FA i prefrontala-talamus-sensorisk-motoriska anslutningskanaler.
Magnetic Transfer Imaging MTI och schizofreni: Den stora betydelsen av magnetisk transfer imaging MTI är dess kombination med DTI, som visar högre extracellulära koncentrationer av fritt vatten i hjärnan, vilket indikerar närvaron av neuroinflammation vid schizofreni. Om neuroinflammationen åtgärdas tidigt i sjukdomsförloppet kan det leda till eventuell återhämtning och kanske förhindra utvecklingen till kronisk sjukdom.

1H-MRS och schizofreni
N-acetylaspartat NAA: En metaanalys visar att N-acetylaspartat NAA-koncentrationerna är lägre i frontalloben och Thalamus hos patienter med första episod psykos jämfört med kontroller.
Glutamat: En systematisk genomgång av alla 1H-MRS-studier fram till år 2022 av glutamatförändringar hos patienter med psykos i tidig fas visade inga säkra bevis på glutamatförändringar i områden av Hippocampus, lillhjärnan, thalamus och mediala prefrontala regionen.
Gamma-amino-smörsyra-GABA: Schizofrenipatienter visar signifikant lägre GABA till kreatin Cr-kvoter i den prefrontala cortex jämfört med friska kontroller
Glutamin: Schizofrenipatienter visar signifikant förhöjda nivåer av glutamin såväl som förhöjda förhållande mellan glutamin och glutamat, medan nivån av glutamat är oförändrad jämfört med friska kontroller.
Kolin: Resultaten av 1H-MRS-studier tyder på att kolin ökar i både den prefrontala och occipitala cortex under nyligen debuterad schizofreni, vilket indikerar tecken på neuroinflammation.


Tryptofankatabolism och schizofreni

Tryptofan: Tryptofan är en av de essentiella aminosyrorna, som kroppen inte kan producera själv, och som därför tillförs genom födointag.
Serotoninvägen: I serotoninvägen omvandlar tryptofan (TPH) till serotonin (5HT) som vidare metaboliseras till melatonin
Kynureninvägen: I Kynureninvägen sker 90 % av tryptofannedbrytningen genom omvandling till Kynurenin via enzymet Tryptofan2,3-dioxygenas (TDO) i levern. De återstående 10 % av nedbrytningen till Kynurenin sker av enzymet Indolamin 2,3-dioxygenas (IDO) i hjärnan, mag-tarmkanalen och levern. Kynurenin metaboliseras till kinolinsyra QA, som omvandlas till nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD) som är ett koenzym som är centralt för metabolismen. NAD finns i två former: en oxiderad form förkortad som NAD+ och en reducerad form NADH (H för väte).
Tryptofanmetabolismväg och schizofreni: Aktivering av tryptofanmetabolismvägen (TRYCAT) verkar vara inblandad i patofysiologin för schizofreni. Patienter med schizofreni jämfört med friska kontroller visar signifikanta skillnader för tryptofanmetaboliter i CNS, vilket i slutändan kan påverka glutamat-neurotransmission via N-metyl-D-aspartat- och α-7-nikotinreceptorer.
α7nAChR som ett terapeutiskt mål vid schizofreni: Ett antal tryptofanmetaboliter som är kända för att vara neuroaktiva och potentiella associerade med kognitiva underskott vid schizofreni. Bland dessa metaboliter finns Kynurensyra (KYNA), 5-HydroxyIndol (5-HI) och Kinolinsyra (QUIN). Dessa metaboliter verkar med olika effekter på α-7nikotin-acetyl-kolinreceptorn (α7nAChR) och/eller N-Methyl-D-aspartatreceptorn (NMDAR).
Kynurensyra (KYNA) tros bidra till kognitiv försämring vid schizofreni, medan kinolinsyra QA som är en α7nikotinsyraagonist verkar ha positiva effekter på neurokognition hos personer med schizofreni.
Nikotin, som är en lågpotens agonist för α7nAChR-receptorn, har vissa fördelaktiga effekter på neurofysiologiska och neurokognitiva brister associerade med schizofreni, vilket tyder på att effektivare receptoraktivering på ett meningsfullt sätt kan förbättra kognitionen vid schizofreni.
Tryptofanmetabolism (TRYCAT) och schizofreni: CSF-nivåer av Kynurensyra är förhöjda vid schizofreni, vilket motiverar nya terapeutiska strategier inriktade på hjärnans Kynurensyrasyntes. Studier i djurmodeller indikerar att höga nivåer av tryptofan undertrycker aggressivt beteende, troligen relaterat till ökad central serotonintillgänglighet.

• author: Persson, Bertil R
• organization: Medical Radiation Physics, Lund; Rausing laboratory of Lund - Tumor section (research group)
• alternative title: EN BERÄTTELSE OM SCHIZOFRENI IMAGING OCH METABOLISM
• publishing date: 2023-12-28
• type: Book/Report
• publication status: published
• subject: Psychiatry; Radiology, Nuclear Medicine and Medical Imaging
• keywords: schizofreni, Nukleärmedicin, Schizophrenia, Nuclear medicine, MR-imaging, CSF, Aqueduct, 1H-MRS, Tryptophan catabolism, α7nAChR, TRYCAT
• volume: 1
• edition: 1
• pages: 216 pages
• ISBN: 978-620-7-45256-9
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Författaren: Rolf Bertil Ragnar PERSSON, Ph.D., MD.h.c., professor emeritus Född den 12 oktober 1938, i Malmö, Hagagatan 9 1980-2005 professor i medicinsk strålningsfysik i Lund Nu: professor emeritus vid Lunds universitet Publicerade mer än 400 vetenskapliga publikationer, och 20 omfattande rapporter och böcker. Handledare för 40 doktorsavhandlingar vid läkarhögskolorna och de naturvetenskapliga fakulteterna: Efter inledande studier under åren 1960-62 i kemi, matematik och fysik började hans vetenskapliga karriär 1963 med undersökningar av hälsoeffekterna av radioaktivt nedfall från de atmosfäriska kärnvapenproven, i lav-tygel-mänsklig näringskedja. 1970 resulterade det i doktorsavhandlingen: Radioaktivt nedfall i norra Sverige - Årliga variationer från 1956 till 1967 hos lavar och renar samt upptag och ämnesomsättning hos människor. Åren 1980, 1989-90, 1994 och 1996 deltog han i de svenska polarexpeditionerna till Arktis (Nordpolen 10 september 1996) och Antarktis (1989-90) med forskning inom marin radioekologi. På senare tid har han studerat toxiciteten hos naturligt förekommande radioaktivt polonium-210 och dess fördelning i atmosfären från nord- till sydpolen. Hans kunskaper i kemi kom väl till pass när Universitetssjukhuset i Lund installerade Nordens första gammakamera. Denna enhet visar fördelningen av radioaktiva ämnen i människokroppen. Tidigare hade de skannat patienter med en detektor, vilket tog lång tid och gav dålig upplösning. Gammakameran krävde dock höga halter av radioaktiva ämnen i kroppen för att få bra bilder. Det råkade bara vara så att en isotop av ett nytt grundämne Technetium-99m just upptäcktes, som skulle vara lämpligt att använda med gammakameran. Hans första uppgift var att producera radiofarmaka av Technetium-99m. Efter idogt experimenterande var det dags att använda Technetium-99m-svavelkolloid på patienter. Gammakamerabilderna med Technetium-99m var tusen gånger bättre än de gamla scintigrafibilderna med 198Au eller 131I. Hans engagemang i medicinsk bilddiagnostik ledde 1981 till engagemang i kärnmagnetisk resonanstomografi MRI. Biomedicinska tillämpningar av MRI innebär också potentiella hälsorisker, vilket han ansåg i omfattande monografier om detta ämne. I samarbete med neurokirurgen Leif G. Salford har hälsoeffekterna av exponering för elektromagnetiska fält undersökts för användning i GSM-mobilkommunikation. De fann ökad permeabilitet för blodalbumin i blod-hjärnbarriären hos råttor. Deras studier av gener i råtthjärna visar också att GSM-mikrovågor inte inducerar DNA-strängbrott eller förändrar kromatin, utan snarare påverkar RNA-uttryck under specifika exponeringsförhållanden. När 2015 en svensk forskningsresurs för magnetisk resonanstomografi MRT kom till Lund med en 7-teslamagnet. Genom detta öppnades möjligheter för enheter för att studera hjärnans funktion och kemi. Detta stimulerade hans visioner om själens kemi, vilket ledde till hans intresse för hjärnavbildning av patienter med schizofreni, ämnet för denna bok.
• id: 3cc3cf02-bec5-42b8-a1d6-7d843d4946b5
• date added to LUP: 2024-01-28 21:19:20
• date last changed: 2024-08-05 18:08:20