PROTEIN FOLD SWITCHING IN COARSE-GRAINED MODELS

Abstract

Proteins carry out the instructions encoded in genes and are crucial for many important tasks

in the living organism. Often the specific three dimensional structure, or fold, of a protein

enables it to carry out a given task. It is an open question whether protein folds have arisen

independently or whether mutations to existing protein sequences have caused switches to

new folds.

In the main part of this thesis, consisting of papers I-III, we have investigated protein fold

switching in response to point mutations using computer simuations of coarse-grained mod-

els. The basic idea behind coarse-grained models is that by simplifying the description of

proteins, the structure of a large number of model sequences can be determined with reduced

computational effort. In paper I we exhaustively enumerate protein sequence-structure space

in a simple hydrophobic/polar lattice model, exceeding previous enumerations. This enables

us in particular to analyze mutational pathways and their stability. In paper II we investigate

how protein function changes along a mutational pathway with a sharp switch in fold, using

the continuous Cβ model. We find that the switch in fold and preferred binding partner do

not coincide and that the change in function is more gradual than the switch in fold. In paper

III we hypothesize that fold switches between similar protein folds involve bistable sequences,

while fold switches between dissimilar folds occur within a single mutation. In particular, we

show that while the fold switches are driven by changes in energy, configurational entropy

can play a significant role in determining when a switch occurs. In paper IV, we analyze

the hybrid Monte Carlo method for biomolecular simulations, which is based on numerical

integration of Newton’s equations of motion. We optimize this method for three systems and

find that a nonuniform integration step can reduce the integration error.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Proteiner är livsnödvändiga. I grunden består de av utsträckta kedjor av aminosyror, av vilka det endast finns 20 olika sorter. Dessa är dock nödvändiga för livsviktiga funktioner i organismer, så som att agera som katalysatorer för biokemiska reaktioner, att transportera molekyler och att strukturellt hålla ihop vävnad. Proteiner är ofta specialiserade för deras givna uppgift på grund av deras specifika tredimensionella struktur, eller form. Denna form bestäms av aminosyrornas interaktion längst med kedjan. En grundläggande doktrin inom proetinvetenskapen gör gällande att många olika sekvenser, även de utan synbara likheter, kan ge upphov till samma form. Med andra ord är proteinformen robust mot mutationer.



Nya experiment har utmanat vår uppfattning av robustheten mot mutationer. Vi känner nu till aminosyresekvenser som leder till markant annorlunda former, trots att de endast skiljer sig ett fåtal aminosyrors positioner, eller i extremfall, endast en position. Upptäckten av formbyte genom enstaka mutationer utmanar vår förståelse för de biofysiskaliska egenskaperna för proteinstrukturer och har implikationer för hur nya proteinformar kan uppstå och kan vidare användas som kontroll av teoretiska proteinmodeller.



I denna avhandling undersöker jag proteinformbyte som ett biofysikaliskt fenomen genom att använda datorsimuleringar av grovkorniga modeller. Den underliggande huvudidén bakom grovkorniga modeller är att man förenklar den geometriska beskrivningen av proteiner och därmed kan strukturen av ett stort antal av modellsekvenser bestämmas med begränsad beräkningskapacitet.



I artikel I räknar vi uttömmande upp proteiners sekvens-struktur-rymd i etablerad en enkel hydrofob/polär gittermodell, där sekvenslängden överstiger tidigare arbeten med fem enheter. Detta gör det möjligt för oss att analysera mutationsvägar och deras stabilitet. I artikel II undersöker vi hur proteinfunktionen ändras längs en mutationsväg som innehåller ett skarpt skifte av formen genom att utföre bindningssimuleringar mellan proteiner i en nyligen utvecklad och kontinuerlig $\mathrm{C}_{\beta}$ modell. Vi finner att byte av form och bindningspartnern inte sammanfaller, samt att ändringen i funktion är mer gradvis än ändringen i form. En drivkraft i evolutionen kan därmed vara ett slags fitnesslandskap där gradvisa förändringar i funktion kan guida mot nya proteinformer. I artikel III studerar vi närmare själva formbytet hos proteiner. Vi visar att mutationsvägar mellan helt olika former åstakommes ofta genom en enda mutation, medan mutationsvägar mellan liknande former istället ofta går via s.k. bistabila proteiner, dvs proteiner där båda formerna existerar samtidigt i jämvikt. Bistabila protein har föreslagits spela en viktig roll i evolutionen och deras egenskaper är därför viktiga att förstå.

I den sista artikeln analyserar vi hybrid-Monte Carlo-metoden för biomolekylära simuleringar, vilken är baserad på numerisk integrering av Newtons rörelseekvationer. Vi optimerar denna metod för tre system och finner att ett olikformigt integreringssteg kan reducera integreringsfelet.

• author: Holzgräfe, Christian
• supervisor: Stefan Wallin
• opponent: Faísca, Patrícia, Centro de Física Matéria Condensada da Universidade de Lisboa
• organization: Computational Biology and Biological Physics - Has been reorganised
• publishing date: 2014
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Biophysics
• keywords: Fysicumarkivet A:2014:Holzgräfe, coarse-grained model, protein folding, evolution, fold switching
• pages: 130 pages
• defense location: Lundmarksalen, Astronomihuset
• defense date: 2014-09-26 10:15:00
• ISBN: 978-91-7623-074-9
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 3f2e158c-4953-4c6e-92d3-4ed8e4a09099 (old id 4612205)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:07:58
• date last changed: 2018-11-21 21:02:52