Advanced

Genetic factors in primary hypertension- with emphasis on renal sodium reabsorption

Melander, Olle LU (2000)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Högt blodtryck, hypertoni, är en folksjukdom som ökar risken att insjukna i slaganfall och hjärtinfarkt. I flertalet fall är orsaken till hypertoni okänd och man talar då om primär hypertoni. Mellan 30 och 60% av blodtrycksvariationen i befolkningen bestäms av genetiska faktorer medan resten beror på omgivningsfaktorer. Primär hypertoni uppkommer sannolikt på grund av samverkan mellan ett flertal gener och olika miljöfaktorer. Många undersökningar har visat ett samband mellan minskad fostertillväxt och ökad risk för hypertoni senare i livet. Detta har förelagits bero på att en ofördelaktig miljö för fostret, såsom undernäring, orsakar försämrad tillväxt av fostret och dess olika organsystem... (More)
Popular Abstract in Swedish

Högt blodtryck, hypertoni, är en folksjukdom som ökar risken att insjukna i slaganfall och hjärtinfarkt. I flertalet fall är orsaken till hypertoni okänd och man talar då om primär hypertoni. Mellan 30 och 60% av blodtrycksvariationen i befolkningen bestäms av genetiska faktorer medan resten beror på omgivningsfaktorer. Primär hypertoni uppkommer sannolikt på grund av samverkan mellan ett flertal gener och olika miljöfaktorer. Många undersökningar har visat ett samband mellan minskad fostertillväxt och ökad risk för hypertoni senare i livet. Detta har förelagits bero på att en ofördelaktig miljö för fostret, såsom undernäring, orsakar försämrad tillväxt av fostret och dess olika organsystem vilket programmerar fostret att utveckla hypertoni senare i livet. Eftersom både blodtryck och fostertillväxt påverkas av ärftliga faktorer skulle en annan förklaring till sambandet kunna vara att en viss uppsättning gener styr såväl fostertillväxten som blodtrycksutvecklingen senare i livet. Även om ett högt saltintag verkar vara en riskfaktor för hypertoniutveckling så varierar graden av saltkänslighet, d.v.s. individens benägenhet att svara med blodtrycksförhöjning efter ett ökat saltintag. Patienter med hypertoni är i allmänhet mer saltkänsliga än friska individer. Vidare karaktäriseras hypertonipatienter av nedsatt känslighet för insulin, s.k. insulinresistens. Eftersom friska individer med ärftlighet för hypertoni är både mer saltkänsliga och insulinresistenta än friska individer utan hypertoniärftlighet, kan dessa två egenskaper vara relaterade och utgöra tidiga uttryck för en genetisk predisposition för hypertoni. Ett antal ovanliga former av hypertoni (Liddle´s syndrom, Apparent Mineralocorticoid Excess och Glucocorticoid Remediable Aldosteronism) och lågt blodtryck (Bartter´s syndrom, Gitelman´s syndrom och Pseudohypoaldosteronism typ 1) orsakas av mutationer i en enda gen. Mutationerna vid dessa monogena blodtryckssjukdomar påverkar njurarnas förmåga att utsöndra salt. Patienter med monogen hypertoni är saltkänsliga och har ibland en sjukdomsbild som påminner om primär hypertoni, medan patienter med de monogena formerna av lågt blodtryck förlorar salt via urinen. Saltkänslighet och blodtryck i en djurmodell (Milan-råttan) av hypertoni påverkas av varianter i generna för proteinet adducin (alpha- och beta-adducin), som i sin tur indirekt påverkar njurarnas förmåga att utsöndra salt. En genetisk variant i genen för alpha-adducin har rapporterats vara associerad med saltkänslig hypertoni hos människa. Målsättningen i delarbete I var att undersöka om ärftlighet för hypertoni påverkar fostertillväxten samt om sådan ärftlig belastning är av betydelse för sambandet mellan fostertillväxt och blodtryck senare i livet. Vi fann att friska män med hypertoniärftlighet hade en minskad fostertillväxt jämfört med friska män utan sådan ärftlighet. Detta var fallet oavsett om hypertoniärftligheten kom från modern, fadern eller från båda föräldrarna. Endast hos männen med hypertoniärftlighet fanns sambandet att ju smalare de var vid födelsen desto högre systoliskt blodtryck fick de i vuxen ålder. I delarbete II undersöktes om saltintaget påverkar insulinkänsligheten samt om saltkänslighet och insulinkänslighet är relaterade tillstånd hos individer med ärftlighet för hypertoni. Vi fann att en veckas högsaltkost jämfört med en veckas lågsaltkost ledde till en förändring i insulinkänslighet som var starkt relaterad till graden av saltkänslighet hos män. Hos de mest saltkänsliga männen förbättrades insulinkänsligheten på högsaltkosten jämfört med lågsaltkosten, medan den var oförändrad eller försämrades hos mindre saltkänsliga (saltresistenta) män. Detta samband sågs inte hos kvinnor. Vi fann ingen relation mellan graden av saltkänslighet och graden av insulinkänslighet hos något av könen, vare sig efter hög- eller efter lågsaltkost. Målsättningen med delarbetena III-VI var att testa om generna bakom de monogena hypertoniformerna Liddle´s syndrom (den amiloridkänsliga epiteliala natriumkanalen, ENaC) och Apparent Mineralocorticoid Excess (11-beta-hydroxysteroid dehydrogenas typ 2, 11BHSD2), genen bakom den monogena formen av lågt blodtryck, Gitelman´s syndrom (den tiazidkänsliga natriumklorid cotransportern, TSC) eller alpha-adducin genen, är av betydelse för utveckling av primär hypertoni. De olika generna genomsöktes efter mutationer med SSCP-teknik och DNA-sekvenering och frekvensen av olika genetiska varianter jämfördes mellan patienter med primär hypertoni och friska individer. I delarbete III identifierade vi en mutation (beta-Arg564X) i beta-ENaC genen, som orsakar Liddle´s syndrom i en sydsvensk familj. Eftersom fenotypen hos vissa av mutationsbärarna inte gick att skilja från primär hypertoni antog vi att genetiska varianter i beta- och gamma-ENaC generna också kunde bidra till uppkomsten av primär hypertoni. Förutom fyra mycket ovanliga varianter i beta- och gamma-ENaC generna fann vi en vanligt förekommande variant (gamma-C1969G). Frekvensen av gamma-C1969G varianten skiljde sig inte mellan patienter med primär hypertoni och friska individer. Resultaten gav alltså inget belägg för att varianter i beta- och gamma-ENaC generna är en vanlig bidragande orsak till primär hypertoni. I delarbete IV fann vi att bärarskap av Trp460 allelen av Gly460Trp varianten i alpha-adducin genen, vilket tidigare rapporterats öka risken för saltkänslig hypertoni, var förenat med en signifikant minskad risk för hypertoni. Detta talat starkt emot att Trp460 allelen är av funktionell betydelse för hypertoniutveckling utan tyder istället på att Gly460Trp varianten befinner sig i kopplingsojämvikt med en annan mutation som ökar risken för primär hypertoni. I delarbete V identifierade vi en variant i 11BHSD2 genen (G534A) och fann att G534G genotypen var signifikant associerad med primär hypertoni. Detta talar för att G534A varianten, eller en annan variant i kopplingsojämvikt med G534A, ökar risken för hypertoni. I delarbete VI påvisade vi mutationer i TSC genen hos fyra patienter med Gitelman´s syndrom. Dessa mutationer inaktiverar sannolikt proteinet men de var ovanliga hos hypertonipatienter och hos normotensiva individer. Vidare fann vi en Arg904Gln variant i TSC genen hos individer utan Gitelman´s syndrom. Gln904Gln genotypen var signifikant associerad med primär hypertoni, vilket antyder att Gln904 allelen skulle kunna aktivera TSC och på så sätt öka risken att utveckla primär hypertoni. Sammanfattning och slutsatser: Våra resultat tyder på: (I) att en genuppsättning som predisponerar för hypertoni också minskar fostertillväxten; (II) att högsaltkost jämfört med lågsaltkost ökar insulinkänsligheten hos saltkänsliga män med hypertoniärftlighet; (III-VI) att varianter i TSC-, 11BHSD2- och alpha-adducin generna kan bidra till uteckling av primär hypertoni. (Less)
Abstract
Genetic factors are of importance for the development of primary hypertension (HT). Intrauterine growth retardation, salt sensitivity and insulin resistance are all characteristic features of individuals prone to develop HT. Monogenic forms of hypertension such as Liddle´s syndrome (LS) and Apparent Mineralocorticoid Excess (AME), and hypotension such as Gitelman´s syndrome (GIT) have recently been explained at the molecular level. The present study was undertaken to investigate: if heredity for HT influences intrauterine growth (study I), if salt intake influences insulin sensitivity and if salt sensitivity and insulin sensitivity are related (study II), and if the genes involved in LS (the epithelial sodium channel, ENaC), AME (11-beta... (More)
Genetic factors are of importance for the development of primary hypertension (HT). Intrauterine growth retardation, salt sensitivity and insulin resistance are all characteristic features of individuals prone to develop HT. Monogenic forms of hypertension such as Liddle´s syndrome (LS) and Apparent Mineralocorticoid Excess (AME), and hypotension such as Gitelman´s syndrome (GIT) have recently been explained at the molecular level. The present study was undertaken to investigate: if heredity for HT influences intrauterine growth (study I), if salt intake influences insulin sensitivity and if salt sensitivity and insulin sensitivity are related (study II), and if the genes involved in LS (the epithelial sodium channel, ENaC), AME (11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 2, 11BHSD2), GIT (the thiazide sensitive NaCl-cotransporter, TSC) and a gene which has been implicated in rat hypertension and human HT (alpha-adducin), affect susceptibility to HT (studies III-VI). We observed that men with heredity for HT had a reduced intrauterine growth compared with men without heredity for HT. Thinness at birth was related to higher adult systolic blood pressure only in men with heredity for HT (study I). In men with heredity for HT, high- as compared to low salt intake induced a change in insulin sensitivity which was closely related to the degree of salt sensitivity. This was not seen in women. Salt sensitivity was not related to insulin sensitivity (study II). We identified a mutation in the ENaC gene, causing LS in a Swedish family. Although several other genetic variants of the ENaC were found, none of them was more common in HT patients than in control subjects (study III). In contrast to an earlier study reporting an increased risk for HT in carriers of the Trp460 allele of the alpha-adducin gene, we found that the Gly460 allele was associated with HT, suggesting that the association with HT is due to another mutation in linkage disequilibrium with the Gly460Trp variant (study IV). In the 11BHSD2 gene a G534A variant was found and the G534G genotype was significantly associated with HT (study V). Mutations were identified in the TSC gene in 4 patients with GIT. The Gln904Gln genotype of the Arg904Gln variant in the TSC gene was significantly overrepresented in HT patients (study VI). Our data suggest that: (1) genetic factors contributing to HT may also influence intrauterine growth; (2) high as compared to low salt intake may increase insulin sensitivity in salt sensitive men; (3) variants in the TSC-, alpha-adducin- and 11BHSD2 genes may affect susceptibility to HT. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
opponent
  • Professor Kontula, Kimmo, Helsinki University, Helsinki, Finland
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
Endokrinologi, diabetology, secreting systems, Endocrinology, alpha-adducin, Gitelman´s syndrome, Liddle´s syndrome, insulin resistance, genetics, intrauterine growth, salt sensitivity, Primary hypertension, essential hypertension, sekretion, diabetologi, Cardiovascular system, Kardiovaskulära systemet
pages
155 pages
publisher
Department of Endocrinology, Wallenberg laboratory, Malmö University Hospital
defense location
Medicinska klinikens aula, UMAS, Malmö.
defense date
2000-04-29 09:15
external identifiers
  • Other:ISRN: LUMED/MEEK--00/1011 SE
ISBN
91-628-4108-4
language
English
LU publication?
yes
id
5274bba9-1b5a-41d1-814e-ea62b2b0e709 (old id 40413)
date added to LUP
2007-07-31 08:48:48
date last changed
2016-09-19 08:45:07
@phdthesis{5274bba9-1b5a-41d1-814e-ea62b2b0e709,
  abstract     = {Genetic factors are of importance for the development of primary hypertension (HT). Intrauterine growth retardation, salt sensitivity and insulin resistance are all characteristic features of individuals prone to develop HT. Monogenic forms of hypertension such as Liddle´s syndrome (LS) and Apparent Mineralocorticoid Excess (AME), and hypotension such as Gitelman´s syndrome (GIT) have recently been explained at the molecular level. The present study was undertaken to investigate: if heredity for HT influences intrauterine growth (study I), if salt intake influences insulin sensitivity and if salt sensitivity and insulin sensitivity are related (study II), and if the genes involved in LS (the epithelial sodium channel, ENaC), AME (11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 2, 11BHSD2), GIT (the thiazide sensitive NaCl-cotransporter, TSC) and a gene which has been implicated in rat hypertension and human HT (alpha-adducin), affect susceptibility to HT (studies III-VI). We observed that men with heredity for HT had a reduced intrauterine growth compared with men without heredity for HT. Thinness at birth was related to higher adult systolic blood pressure only in men with heredity for HT (study I). In men with heredity for HT, high- as compared to low salt intake induced a change in insulin sensitivity which was closely related to the degree of salt sensitivity. This was not seen in women. Salt sensitivity was not related to insulin sensitivity (study II). We identified a mutation in the ENaC gene, causing LS in a Swedish family. Although several other genetic variants of the ENaC were found, none of them was more common in HT patients than in control subjects (study III). In contrast to an earlier study reporting an increased risk for HT in carriers of the Trp460 allele of the alpha-adducin gene, we found that the Gly460 allele was associated with HT, suggesting that the association with HT is due to another mutation in linkage disequilibrium with the Gly460Trp variant (study IV). In the 11BHSD2 gene a G534A variant was found and the G534G genotype was significantly associated with HT (study V). Mutations were identified in the TSC gene in 4 patients with GIT. The Gln904Gln genotype of the Arg904Gln variant in the TSC gene was significantly overrepresented in HT patients (study VI). Our data suggest that: (1) genetic factors contributing to HT may also influence intrauterine growth; (2) high as compared to low salt intake may increase insulin sensitivity in salt sensitive men; (3) variants in the TSC-, alpha-adducin- and 11BHSD2 genes may affect susceptibility to HT.},
  author       = {Melander, Olle},
  isbn         = {91-628-4108-4},
  keyword      = {Endokrinologi,diabetology,secreting systems,Endocrinology,alpha-adducin,Gitelman´s syndrome,Liddle´s syndrome,insulin resistance,genetics,intrauterine growth,salt sensitivity,Primary hypertension,essential hypertension,sekretion,diabetologi,Cardiovascular system,Kardiovaskulära systemet},
  language     = {eng},
  pages        = {155},
  publisher    = {Department of Endocrinology, Wallenberg laboratory, Malmö University Hospital},
  school       = {Lund University},
  title        = {Genetic factors in primary hypertension- with emphasis on renal sodium reabsorption},
  year         = {2000},
}