Vascular Effects of P2 Receptors. Changes in Congestive Heart Failure.

Abstract

Extracellular nucleotides induce dilatation and constriction of blood vessels by activation of P2 receptors. In this thesis the vasomotor effects of P2 receptor activation were studied in the rat mesenteric artery, and their changes in congestive heart failure (CHF) were evaluated using in vitro pharmacology, electrophysiology and competitive RT-PCR. Vasodilatation was induced by activation of P2Y1 and P2Y2 / P2Y4 receptors situated on the endothelium, while vasoconstriction was elicited most potently by P2Y6 and P2Y2 / P2Y4 receptors on smooth muscle cells, with a minor contribution by P2X1 receptors. Endothelial P2 receptors have so far been known to induce the release of nitric oxide and prostaglandins. Endothelium-derived hyperpolarising factor (EDHF) is also involved since its relaxing and hyperpolarising effects were abolished by a combination of charybdotoxin and apamin. The dilatory response to EDHF was more prominent in peripheral arteries. P2X receptors on smooth muscle cells functionally counteracted the dilatory and hyperpolarising effects of EDHF when stimulated by the same nucleotides. In experimental CHF there was a decreased NO release, indicating endothelium dysfunction. The EDHF dilatation was increased, while the contractile P2X1 receptor effects were downregulated in a compensatory manner. These findings suggest important regulatory mechanisms in the aim to maintain peripheral tissue perfusion during CHF.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

P2 receptorernas roll vid utvecklingen av hjärt-kärlsjukdom



I västvärlden orsakar hjärt-kärlsjukdomar mycket lidande och är den vanligaste dödsorsaken i befolkningen. Till gruppen hjärt-kärlsjukdomar kan man räkna hjärtinfarkt, kärlkramp, högt blodtryck, hjärtsvikt och slaganfall. En gemensam komponent i sjukdoms-utvecklingen är en förändring i blodkärlsväggen som gör att blodkärlen drar ihop sig lättare vilket på sikt leder till högt blodtryck.



Det sympatiska nervsystemet är vårt stressystem och spelar en central roll i utvecklingen av hjärt-kärlsjukdom genom sin blodtrycksreglerande effekt. Nerver påverkar blodtrycket genom att utsöndra signal-substanser som fäster på receptorer (signalmottagare) i blodkärlen och på så sätt får dem att dra ihop eller vidga sig. En av sympatiska nervsystemets signal-substaner är adrenalin, en annan är ATP. Än så länge har bara läkemedel riktade mot adrenalin använts för att behandla hjärt-kärlsjukdomar då betydelsen av ATP har varit mindre känd.



På senare tid har ett stort antal receptorer för ATP hittats, dessa kallas för P2 receptorer. P2 receptorer förmedlar ett flertal effekter i hjärt-kärlsystemet då de bla. stimulerar blodlevring, ökning av hjärtats slagkraft och reglering av blodtrycket. Det står nu klart att P2 receptorer är av väsentlig betydelse för utveckingen av hjärt-kärlsjukdom. De första läkemedlen mot P2 receptorernas blodlevrande effekt har nyligen börjat användas mot kärlkramp och slaganfall. Min forskning har syftat till att försöka kartlägga P2 receptorernas blodtrycksreglerande effekt.



P2 receptorernas effekter i blodkärl



Ett blodkärl är uppbyggt av två olika celltyper med olika funktioner. Endotelceller är belägna närmast blodbanan och är i sin tur omgivna av glatta muskelceller. P2 receptorer på glatta muskelceller är sammandragande. P2 receptorer på endotelceller stimulerar utsöndring av signalsubstanser vilka gör att kärlväggens glatta muskelceller slappnar av och blodkärlet vidgar sig (Figur 29). NO och PG är exempel på sådana signalsubstanser. I min forskning har jag funnit att även EDHF vidgar blodkärl. EDHF har till och med visat sig vara den huvudsakliga faktorn i den blodtrycksreglerande delen av kärlbädden.



En stor del av mitt forskningsarbete har syftat till att kartlägga samspelet mellan de olika typerna av P2 receptorer. P2 receptorer på endotelet är önskvärda då de vidgar kärlet och på så vis håller blodtrycket lågt. En del av utvecklingen av hjärt-kärlsjukdom består i att endotelet skadas. Då exponeras dessvärre de icke önskvärda receptorerna på de underliggande glatta muskelcellerna (Figur 29). Den sammandragande effekten av P2 receptorer kommer då att överväga, vilket leder till högt blodtryck.



Hjärtsvikt är en av hjärt-kärlsjukdomarna med hög aktivitet i det sympatiska nervsystemet. Vid hjärtsvikt ger de sympatiska nerverna ständiga impulser till blodkärlet att dra ihop sig. I blodkärl från råttor med hjärtsvikt har jag studerat balansen mellan de vidgande och de sammandragande P2 receptorer. Det visade sig då att blodkärlens förmåga att vidga sig med hjälp av EDHF var förbättrad medan deras förmåga att dra sig samman var försämrad. Min tolkning av resultaten är att blodkärlen kompenserar för den ökade aktiviteten i det sympatiska nervsystemet genom att förändra kärlväggens vidgande och sammandragande egenskaper så att dess ursprungliga funktion bibehålls.



Framtidsutsikter



Min forskning har bidragit till att ökat vår kunskap om hur P2 receptorer reglerar blodtrycket i både friska och sjuka blodkärl. Fortsatt forskning kommer att ge oss vidare förståelse för de mekanismer som ligger bakom sjukdomar i hjärt-kärlsystemet och förhoppningsvis också leda till utveckling av nya läkemedel för behandling av hjärt-kärlsjukdomar.

• author: Malmsjö, Malin
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Prof Bryan, Robert
• organization: Medicine, Lund
• publishing date: 2001
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Clinical Medicine
• keywords: congestive heart failure, pyrimidine, purine, P2 receptor, vasodilatation, vasoconstriction, hyperpolarisation, EDHF, NO, Vascular, endothelium, Cardiovascular system, Kardiovaskulära systemet
• pages: 157 pages
• defense location: Lund
• defense date: 2001-01-13 10:30:00
• external identifiers: other:ISRN LUMEDW/MEMA-2001(1065)-SE
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 02263d64-9060-4993-8ddd-20db1fc19201 (old id 41267)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:12:19
• date last changed: 2018-11-21 21:03:20