Streptococcal virulence and the coagulation system.

Abstract

This thesis explores streptococcal virulence from both mechanistic and evolutionary perspectives, where the mechanistic studies focus on interactions with the human coagulation system. We describe interactions between streptococcal surface proteins and components of the intrinsic pathway of coagulation and the kallikrein-kinin system in human plasma, as well as to how these surface proteins are produced in different growth phases. The interactions involve activation of the kallikrein-kinin system and inhibition of its antibacterial effects. Inspired by these results, we review the literature, and develop a general model of streptococcal virulence. According to this model, the bacteria have two strategies, which we call asymptomatic colonization and superficial symptomatic infection, respectively, and they are adaptive under different epidemiological conditions. We propose that the bacteria's ability to cause invasive infections, which are the best studied, because they are the most severe, is a side effect of traits that evolved as adaptations for superficial symptomatic infections. This implies that many virulence mechanisms that have been described in invasive infections should have their functions in superficial symptomatic infections. We therefore investigate one such mechanism–the activation of host plasminogen–in conditions simulating pharyngitis, a very common superficial streptococcal infection. Pharyngitis is characterized by the exudation of plasma into an environment with saliva. We find that saliva affects the initiating enzymes of the intrinsic pathway of coagulation, and that this results in the formation of clots that entrap the bacteria. The bacteria escape the clots by activating host plasminogen, a finding that is in concordance with the model. As a whole this thesis underscores the utility of evolutionary analysis for interpreting and guiding mechanistic studies in infection biology, and conversely, the usefulness of mechanistic input for evolutionary theorizing.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Vi har undersökt hur och varför streptokocker orsakar sjukdom. Vi började med att undersöka hur proteiner på bakterieytan interagerar med det så kallade kontaktsystemet, som är en del av immunförsvaret och blodlevringen. Vi fann att det bildades en inflammatorisk signalmolekyl och ett bakteriedödande proteinfragment men bakteriens ytproteiner skyddade mot det. Att bakterier både utlöser ett immunsvar (inflammation) och skyddar mot detsamma är ett återkommande tema i studier av hur bakterier orsakar sjukdom, inte minst allvarliga invasiva infektioner. Och ofta verkar det vara så att bakterierna aktivt sätter igång immunsystemet, snarare än bara blir attackerade av det. Det kan verka motsägelsefullt att bakterierna både sätter igång immunsvaret och motverkar det. Dessutom är invasiva infektioner en återvändsgränd för bakterierna, eftersom de inte sprider sig vidare från sådana infektioner, så det är märkligt att bakterierna verkar så väl anpassade för dem. Vi fortsatte därför med att utveckla en teoretisk modell för att förklara evolutionärt varför bakterierna har dessa egenskaper, varför de både sätter igång inflammationen och försvarar sig mot den. I korthet går modellen ut på att det naturliga urvalet gynnar dessa egenskaper, eftersom inflammationen ökar mängden tillgänglig näring för bakterierna när de växer på till exempel halsslemhinnan. Detta kan de utnyttja för att växa och sprida sig, men bara om de samtidigt kan skydda sig mot de antibakteriella komponenterna av inflammationen. Ett exempel på en infektion där streptokocker orsakar inflammation och sprids snabbt från infektionen är halsfluss. Detta kan förklara varför streptokockerna interagerar med immunsystemet på det sätt de gör och varför de har de egenskaper som krävs för det. Oturligt nog fungerar immunförsvaret ungefär likadant i invasiva infektioner som det gör i halsfluss. Därför kan bakterier som är anpassade till halsfluss manipulera immunförsvaret i invasiva infektioner också. Det är en ren bieffekt av bakteriens egenskaper och anpassningar, en väldigt viktig och olycklig bieffekt. Enligt modellen ska alltså bakteriella egenskaper som är viktiga i invasiva infektioner ha sina egentliga funktioner i mer lindriga infektioner som till exempel halsfluss. Vi tillämpade det tänkesättet genom att undersöka streptokockernas förmåga att aktivera plasminogen (ett enzym som löser upp levrat blod och blodplasma). Det är välkänt att den förmågan är viktig vid invasiv sjukdom. Vi beskriver en funktion för den förmågan vid halsfluss. Sammantaget understryker avhandlingen värdet av att kombinera evolutionära och (bio)medicinska perspektiv i studiet av infektioner.

• author: Wollein Waldetoft, Kristofer
• supervisor: Lars Björck; Oonagh Shannon; Inga-Maria Frick; Mattias Collin
• opponent: Professor Norgren, Mari, Umeå Universitet
• organization: Infection Medicine (BMC)
• publishing date: 2013
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Infectious Medicine
• keywords: Streptococci, virulence, coagulation, intrinsic pathway, evolution
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2013:120
• pages: 100 pages
• defense location: Segerfalksalen, BMC
• defense date: 2013-11-22 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87449-93-2
• language: English
• LU publication?: yes
• id: b6808b0a-7b4b-4c55-af96-75696b953af5 (old id 4145098)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:33:03
• date last changed: 2019-05-22 04:14:39