Advanced

The relationship between reduced renal function and cardiovascular disease

Svensson, Patrik LU (2014) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2014:12.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Populärvetenskaplig sammanfattning

Kardiovaskulär sjukdom (CVD) är ett i vårt samhälle växande problem där allt fler insjuknar i akuta hjärtinfarkter, stroke eller hjärtsvikt. Överlevnaden efter insjuknandet har förbättrats med åren med hjälp av nya mediciner och invasiva ingrepp såsom stentning av kranskärlen vid svår kärlkramp och direkt i det akuta skedet vid vissa typer av akut hjärtinfarkt. De bakomliggande orsakerna till CVD är delvis orsakat av miljön, det vill säga till viss del av påverkbara faktorer såsom fetma, rökning och inaktivitet. Bakomliggande medicinska orsaker är diabetes och framför allt högt blodtryck (hypertoni). Hypertoni är den i världen viktigaste orsaken till... (More)
Popular Abstract in Swedish

Populärvetenskaplig sammanfattning

Kardiovaskulär sjukdom (CVD) är ett i vårt samhälle växande problem där allt fler insjuknar i akuta hjärtinfarkter, stroke eller hjärtsvikt. Överlevnaden efter insjuknandet har förbättrats med åren med hjälp av nya mediciner och invasiva ingrepp såsom stentning av kranskärlen vid svår kärlkramp och direkt i det akuta skedet vid vissa typer av akut hjärtinfarkt. De bakomliggande orsakerna till CVD är delvis orsakat av miljön, det vill säga till viss del av påverkbara faktorer såsom fetma, rökning och inaktivitet. Bakomliggande medicinska orsaker är diabetes och framför allt högt blodtryck (hypertoni). Hypertoni är den i världen viktigaste orsaken till insjuknande och död i kardiovaskulär sjukdom. Uppkomsten av hypertoni kan till en liten del (< 10 %) förklaras av bakomliggande faktorer såsom åderförkalkning i blodförsörjningen till njurarana (njurartärstenos), hormonell rubbning orsakat av sjudommar i binjurebarken eller märgen men i de allra flesta fallen känner man ej till de bakomliggande orsakerna till hypertonin. Den vanligaste formen (> 90 %) av hypertoni är således den vi inte kan förklara och den kallas essentiell hypertoni. Med studier inom familjer, tvillingar och adopterade barn har man kunnat uppskatta att ärftlighet är en viktig del av uppkomsten av essentiell hypertoni. Ärftlighet utgör c:a 30-50% av grundorsaken till hypertoni.

Kroniskt nedsatt njurfunktion (CKD) är en vanlig åkomma och drabbar cirka 10 % av befolkningen. Endast ett fåtal av de med CKD får så kraftigt nedsatt njurfunktion att de behöver gå i dialys eller njurtransplanteras. Den största risken med nedsatt njurfunktion är den påtagligt ökade risken för CVD. Det finns ett distinkt samband mellan hypertoni och CKD där hypertoni ökar risken för CKD men även det omvända gäller där patienter med CKD har ökad risk för att även drabbas av hypertoni. Ju mer nedsatt njurfunktion desto större är risken för CVD. Det har utförts många studier på olika patientgrupper med redan etablerad CVD där man idag vet att det finns ett samband mellan redan lätt nedsatt njurfunktion och ökad risk för hjärtinfarkt, stroke eller död men vad det innebär för en individ utan andra sjukdomar att bara ha ett avvikande laboratorieprov som visar lätt nedsatt njurfunktion vet man mycket lite om.

Inom sjukvården uppskattar man grovt njurarnas funktion med ett blodprov, kreatinin. Man kan uppskatta hur mycket av blodet som filtreras igenom njurarna per minut med olika formler baserat på kreatininvärdet där ålder och kön inkluderas (MDRD formelen) och Cockroft-Gault (CG) formeln inkluderar även vikt och kroppsyta. I båda formlerna justerar men även för ras. Uppskattning av eGFR används bland annat för att ställa diagnostisera njursjukdom och inför läkemedelsdosering som kan vara beroende av njurfunktionen. På senare år har ett nytt blodprov börjat användas för att uppskatta njurfunktionen, cystatin C. Cystatin C har fördelar över kreatinin då det till mindre grad påverkas av bland annat muskelmassa, kön och ålder. Det har även dykt upp en ny kreatininbaserad formel för eGFR som kallas CKD-EPI 2009 samt CKD-EPI-2012 som kombinerar både kreatinin och cystatin C. Den sistnämnda formeln kallar vi CKD-EPI-comb i avhandlingen.

Denna avhandling baseras på fyra delarbeten och syftet med denna avhandling var bland annat att närmare undersöka och jämföra olika variabler för att mäta njurfunktion och utröna vad lätt nedsatt njurfunktion innebär med avseende på risken för att insjukna i eller att dö i CVD, både i den ”vanliga befolkningen” och studerat specifikt hos de med känd hypertoni (Studie I-II). Vi studerade även ett specifikt mått på njurfunktion (cystatin C) för att utreda om det finns att kausalitetssamband mellan förhöjt cystatin C och CVD (Studie III) och avslutningsvis, att med genetiska analyser se om man kan identifiera individer som är bättre lämpade att erhålla en av två behandlingsstrategier mot högt blodtryck med avseende på den blodtryckssänkande effekten men även sett utifrån risken att insjukna i eller att dö i CVD.

Delarbete I

Hos 10881 individer med högt blodtryck jämförde vi olika mått på njurfunktion och hur de kunde användas som riskmarkörer för att förutspå risken att drabbas av hjärtinfarkt, stroke eller död av detta. Vi analyserade ett blodprov för kreatinin och två olika matematiska formler baserat på kreatininvärdet för att beräkna njurarnas filtrationsförmåga, estimerad glomerulär filtrationshastighet (eGFR). Vidare undersökte vi vad mindre mängder äggvita i urinen, mikroalbuminuri (MA) har för betydelse avseende risk för hjärtinfarkt, stroke eller död av detta. Slutsaten var att hos patienter med mycket högt blodtryck är nedsatt njurfunktion och mikroalbuminuri starka indikatorer för ökad risk för CVD och död. T.ex. ger varje ökning av kreatininvärdet med 10 µmol/L en ökning av risken för CVD med 5 % och var 10 ml/min/1.73m2 sänkning av eGFR ger 13 % riskökning. Vidare visade vi att förekomsten av MA ger en ~ 30 % riskökning och att riskökningen är beroende av eGFR där tilltagande sänkning av eGFR ger kraftigt ökad MA relaterad risk. Det föreligger således en synergism mellan eGFR och MA avseende risken för CVD. Slutsatsen är att hos patienter med grav hypertoni är mått på njurfunktion och MA viktiga riskmarkörer och de bör ingå i rutinkontrollerna hos patienter med pågående hypertonibehandling. Samtidig förekomst av nedsatt njurfunktion och MA bör föranleda en ännu mer aggressiv behandling för att få ned blodtrycket till acceptabla nivåer.

Delarbete II

I Studie II har vi tagit del av Malmö Kost-Cancer studien (MKC) där man har inkluderat drygt 30000 Malmöbor mellan åren 1991 och 1996 för att studera bland annat orsaker till uppkomsten av tumörsjukomar och CVD. Drygt 6000 av dessa individer blev dessutom inkluderade i en delstudie (den kardiovaskulära kohorten) där man tog mer blodprover och undersökte halskärlen med ultraljud för att studera förekomsten av åderförkalkning. Vi analyserade blodprovet cystatin C hos 4650 individer från den kardiovaskulära kohorten i MKC och jämförde cystatin C med MDRD, CKD-EPI 2009 samt CKD-EPI-comb och utredde vilken metod som bäst förutspår risken för CVD. Slutsaten är att cystatin C överlägset förutspår risken för CVD. Dock krävs det väldigt hög precision när man skall använda ett test som riskmarkör vid en vanlig åkomma och där kan man säga att trots att cystatin C är betydligt bättre än de kreatininbaserade formlerna för eGFR så tillför det begränsad tilläggsinformation i förhållande till de idag använda riskmarkörena för CVD, t.ex. ålder, kön, hypertoni, diabetes, rökning och blodfetter.

Delarbete III

Förhöjda nivåer i blodet av cystatin C har i vissa studier visat sig förutspå CVD risk även vid normal njurfunktion och det har spekulerats i om cystatin C kan ha direkt skadliga effekter på hjärta och kärl. I den tredje delstudien undersökte vi om genetiskt förhöjda nivåer av cystatin C är associerat med risken för CVD för att utröna om det föreligger ett orsakssamband mellan cystatin C och CVD. Vi började med att genotypa en variant av cystatin C genen och kunde konstatera att de som bär på ett anlag av genotypen (C-allel bärare) har betydligt högre cystatin C nivåer än de som bär på det andra anlaget (T-allel bärare).

För att få tillräcklig statistisk styrka i studien slog vi samman data från MDC (3200 fall med CVD och 24428 kontroller) och CAARDIoGRAM (en meta-analysis som utgörs av 14 sammanslagna genetiska studier utgörandes av 22233 individer med CVD och 64762 individer som utgör kontroller, samtliga med europeiskt påbrå). Vi konstaterade att genetiskt förhöjda nivåer av cystatin C ej är korrelerade med CVD och att ett orsakssamband mellan cystatin C och CVD därför är mycket osannolikt.

Slutsatsen är att förhöjda nivåer av cystatin C är en markör för ökad risk av att drabbas av CVD. Dock orsakas denna risk inte av cystatin C i blodet utan utav att cystatin C återspeglar nedsatt njurfunktion och andra riskfaktorer som är associerade med nedsatt njurfunktion.

Delarbete IV

I sista arbetet i avhandlingen studerade vi genetisk variation av ett protein som kontrollerar återupptaget av salt (natrium) genom en kanal i njurarna (”NEDD4L”) och hur två olika behandlingsregimer av hypertoni påverkas av denna genetiska variation med avseende på sänkning av blodtrycket och risken för insjuknande och död i hjärtinfarkt och stroke. De två behandlingsregimerna var betablockad och/eller vätskedrivande (tiaziddiuretika) samt behandling med en calciumantagonist (diltiazem) och effekten av dessa behandlingar undersöktes hos 5152 svenska individer med känd hypertoni. Patienterna följdes upp i ett genomsnitt av 4.5 år. Slutsatsen är att individerna som är bärare av en G-allel (AG eller GG genotyp) av NEDD4L genen och behandlas med betablockad/diuretika har ett bättre blodtryckssvar samt drabbas/dör i mindre utsträckning av hjärtinfarkt och stroke än de som inte bär på en G-allel (AA genotyp) eller om de istället behandlas med diltiazem.





Sammanfattning

Cystatin C är en bättre riskmarkör för CVD än de kreatininbaserade eGFR formlerna och vi har uteslutit att det skulle finnas ett kausalsamband mellan cystatin C och CVD. Som riskmarkör hos tidigare friska medelådlers individer tillför dock cystatin C inget nytt jämfört med redan kända väletablerade riskfaktorer för CVD. Däremot hos patienter med svår hypertoni är nedsatt njurfunktion, framförallt med samtida förekomst av äggvita i urinen, en betydande riskfaktor som bör få större uppmärksamhet vid behandlingen av hypertoniker än vad den har idag och vi föreslår att hos patienter med höga blodtryck bör njurfunktion och äggvita i urinen ingå i rutinkontrollerna. Vidare konstaterar vi att med genetisk testning kan individer identifieras som svarar bättre på en typ av behandling än en annan. Vi tror att framtida forskning kommer att leda till genetiskt designade läkemedel där man skräddarsyr behandlingen beroende på individens genotyp och att detta kommer att leda till både säkrare och effektivare behandlingsmetoder. (Less)
Abstract
This thesis examines the relationship between measures of renal function and cardiovascular disease (CVD) in patients with hypertension (the NORDIL study) and in the healthy population (Malmö Diet and Cancer Study, MDC) and whether antihypertensive treatment response and the risk of CVD is affected by genetic variation of a regulator of the renal amiloroide sensitive sodium channel (NORDIL). In study 1 we tested creatinine, estimated glomerular filtration rate (eGFR) with Cockroft-Gault (CG) and the MDRD equations and also microalbuminuria (MA) as predictors of CVD, stroke and CVD death. In Study 2 we tested cystatin C and compared it to eGFR estimated with the MDRD, CKD-EPI 2009 and the CKD-EPI-comb (combining creatinine and cystatin C)... (More)
This thesis examines the relationship between measures of renal function and cardiovascular disease (CVD) in patients with hypertension (the NORDIL study) and in the healthy population (Malmö Diet and Cancer Study, MDC) and whether antihypertensive treatment response and the risk of CVD is affected by genetic variation of a regulator of the renal amiloroide sensitive sodium channel (NORDIL). In study 1 we tested creatinine, estimated glomerular filtration rate (eGFR) with Cockroft-Gault (CG) and the MDRD equations and also microalbuminuria (MA) as predictors of CVD, stroke and CVD death. In Study 2 we tested cystatin C and compared it to eGFR estimated with the MDRD, CKD-EPI 2009 and the CKD-EPI-comb (combining creatinine and cystatin C) formulas as predictors of CVD, CVD mortality and all-cause mortality. In study 3 we investigated whether or not there is a causal relationship between cystatin C and the risk of coronary artery disease (CAD) using a Mendelian Randomization approach. In study 4 we related common genetic variance of a renal sodium channel (ENaC) remover/regulator (NEDD4L) to the 6-month blood pressure lowering effect and risk of CVD in patients treated with β-blockers and/or thiazide diuretics and in patients treated with the Ca+-channel blocker diltiazem. In patients with hypertension, creatinine and CG predicted CVD endpoints in a linear fashion, whereas the risk associated with MDRD increased steeply at a GFR < 40 ml/min/1.73m2. Presence of MA increased the risk with 30% but there was also a significant interaction between MA and reduced eGFR. In the healthy population, plasma cystatin C was a stronger predictor of all endpoints than creatinine based eGFR. CKD-EPI-comb was better than purely creatinine based eGFR but not as good as cystatin C. We observed no increase in risk of CAD in subjects with genetically elevated cystatin C suggesting that cystatin C not is causally related to CAD development but rather reflects other CAD risk factors such as impaired renal function. Hypertensive patients who carry the G-allele (GG and GA) of the NEDD4L rs4149601 variant and were treated with β-blockers or diuretics had greater reduction in BP and better protection against CVD compared AA allele carriers. In contrast, there was no difference in treatment response or CVD risk in G allele carriers compared to AA allele carriers in hypertensive patients treated with Diltiazem.

In conclusion, the relationship between creatinine based eGFR and CVD is dependent on presence of MA. Cystatin C is a better predictor of CVD than creatinine-based measures of eGFR but does not seem to be causally related to CVD. Genetic variation of NEDD4L may identify responders to antihypertensive therapy with β-blockers or diuretics. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Burnier, Michel, Service of Nephrology and Hypertension, CHUV, Rue du Bugnon 17, 1011 Lausanne, Switzerland
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
eGFR, creatinine, cystatin C, CKD-EPI, CKD, CVD, Genetics, Blood Pressure, Hypertension
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2014:12
pages
129 pages
publisher
Hypertension and Cardiovascular Disease, Department of Clinical Sciences, Malmö
defense location
Aulan at Kvinnokliniken SUS Malmö
defense date
2014-01-31 09:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-87651-35-9
language
English
LU publication?
yes
id
893d5c8f-5f8b-47b2-be58-53d96404b79f (old id 4238508)
date added to LUP
2014-01-13 12:27:24
date last changed
2016-09-19 08:44:46
@phdthesis{893d5c8f-5f8b-47b2-be58-53d96404b79f,
  abstract     = {This thesis examines the relationship between measures of renal function and cardiovascular disease (CVD) in patients with hypertension (the NORDIL study) and in the healthy population (Malmö Diet and Cancer Study, MDC) and whether antihypertensive treatment response and the risk of CVD is affected by genetic variation of a regulator of the renal amiloroide sensitive sodium channel (NORDIL). In study 1 we tested creatinine, estimated glomerular filtration rate (eGFR) with Cockroft-Gault (CG) and the MDRD equations and also microalbuminuria (MA) as predictors of CVD, stroke and CVD death. In Study 2 we tested cystatin C and compared it to eGFR estimated with the MDRD, CKD-EPI 2009 and the CKD-EPI-comb (combining creatinine and cystatin C) formulas as predictors of CVD, CVD mortality and all-cause mortality. In study 3 we investigated whether or not there is a causal relationship between cystatin C and the risk of coronary artery disease (CAD) using a Mendelian Randomization approach. In study 4 we related common genetic variance of a renal sodium channel (ENaC) remover/regulator (NEDD4L) to the 6-month blood pressure lowering effect and risk of CVD in patients treated with β-blockers and/or thiazide diuretics and in patients treated with the Ca+-channel blocker diltiazem. In patients with hypertension, creatinine and CG predicted CVD endpoints in a linear fashion, whereas the risk associated with MDRD increased steeply at a GFR &lt; 40 ml/min/1.73m2. Presence of MA increased the risk with 30% but there was also a significant interaction between MA and reduced eGFR. In the healthy population, plasma cystatin C was a stronger predictor of all endpoints than creatinine based eGFR. CKD-EPI-comb was better than purely creatinine based eGFR but not as good as cystatin C. We observed no increase in risk of CAD in subjects with genetically elevated cystatin C suggesting that cystatin C not is causally related to CAD development but rather reflects other CAD risk factors such as impaired renal function. Hypertensive patients who carry the G-allele (GG and GA) of the NEDD4L rs4149601 variant and were treated with β-blockers or diuretics had greater reduction in BP and better protection against CVD compared AA allele carriers. In contrast, there was no difference in treatment response or CVD risk in G allele carriers compared to AA allele carriers in hypertensive patients treated with Diltiazem. <br/><br>
In conclusion, the relationship between creatinine based eGFR and CVD is dependent on presence of MA. Cystatin C is a better predictor of CVD than creatinine-based measures of eGFR but does not seem to be causally related to CVD. Genetic variation of NEDD4L may identify responders to antihypertensive therapy with β-blockers or diuretics.},
  author       = {Svensson, Patrik},
  isbn         = {978-91-87651-35-9},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {eGFR,creatinine,cystatin C,CKD-EPI,CKD,CVD,Genetics,Blood Pressure,Hypertension},
  language     = {eng},
  pages        = {129},
  publisher    = {Hypertension and Cardiovascular Disease, Department of Clinical Sciences, Malmö},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {The relationship between reduced renal function and cardiovascular disease},
  volume       = {2014:12},
  year         = {2014},
}