Involvement of Eicosanoid Signaling in Intestinal Epithelial Cell Survival

Abstract

Eicosanoids are known to be involved in many different aspects of eukaryotic physiology and pathology. Notably, over the past 10 years much attention has been given to cyclooxygenase-2 (COX-2) due to its involvement in colorectal cancer. Less is known about the other major branch of arachidonic acid metabolism, namely the lipoxygenases (LO).



The cysteinyl leukotrienes (CysLTs) are a family of metabolites derived from 5-LO, and they are fairly well known because they play a pathogenic role in asthmatic disease. One member of this family, LTD₄ , aggravates asthma by exerting a powerful mitogenic effect on bronchiolar smooth muscle. In light of this observation and the fact that tissue levels of leukotrienes are high in the precancerous inflammatory bowel disease known as ulcerative colitis, the present studies focused mainly on the influence of leukotrienes in general, and LTD₄ in particular, on the survival of intestinal epithelial cells.



Stimulation of intestinal epithelial cells with leukotrienes heightened the expression of colorectal oncogenic factors, such as COX-2, b-catenin, and Bcl-2, and simultaneously boosted the resistance of the cells to death induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs. In analogy with this, levels of the LTD₄ receptor CysLT₁ R were significantly increased in roughly 50% of 84 colorectal cancer specimens, and this was accompanied by a markedly poorer disease outcome.



Interestingly, in addition to the plasma membrane, the CysLT₁ R receptor was specifically found in cell nuclei, possibly because this protein contains a putative nuclear-localizing sequence. This finding indicates that leukotrienes may even act as intracellular messengers.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Vad bestämmer om en cell skall dö? En viktig, avgörande faktor är vilken signal cellen får från omgivningen. Den måste nämligen vara mycket öppen för intryck och beredd att tjänstvilligt dö på begäran, eftersom hela den flercelliga varelsen beror av att det fungerar så. Det måste förstås också finnas signaler utifrån som talar om att det är dags att kämpa, att överleva eftersom det tex. kom bakterier, eller något annat hot. I en sådan dynamik bor även de som drar nytta av systemet, som programmerar om sina uppgifter och kommer på att det blir lättare att leva om man utnyttjar de regler alla kommit överens om till sina egna dolda syften. Det som var så väl uttänkt att fungera kollektivt vänds istället mot hela samfundet, som halkar hopplöst efter. Känns det igen?- Cancer i en förenklad ask. Ett sätt att förstå hur cancer fungerar är att studera de naturligt förekommande funktioner som cancercellen omvänder.



I det här arbetet har vi studerat en fettaktig substans som kroppens immunförsvarsceller använder för att signalera inflammation till sig själva och till den omkringliggande vävnaden. När vi i det här fallet talar om “signalera” menas att substanserna frigörs från en celltyp och fastnar i speciella fickor så kallade receptorer på en annan cells yta, detta ger upphov till att en kontakt slås till inne i målcellen som kanske ändrar krypriktning, livslängd eller rentav delar sig.



Den fettaktiga substansen kallas leukotrien D4 och tillhör en grupp liknande substanser som kallas eicosanoider, vilka har fått ge namn åt den här avhandlingen. Leukotrien D4 eller LTD₄, har som sagt välkända inflammatoriska uppdrag i kroppen, men utgör sannolikt också en skyddande signal för de celler som bor på platsen för en inflammation. Där kan det annars gå väldigt hett till och om för många stationära celler stryker med kan organet, tex. tarmen, få sviktande funktion, vilket måste undvikas.



Denna överlevnadssignal kan man studera i labbet genom att utsätta tarmceller för svårigheter i närvaro eller frånvaro av LTD₄ och sedan jämföra hur många celler som dog i respektive grupp. Detta är ett av grundfynden som vi gjort i denna avhandling: att LTD₄ räddar tarmceller från celldöd. Efter det har vi studerat hur det här överlevnads- budskapet verkställs inne i cellen och vi har funnit att viktiga cellöverlevnadsproteiner som Bcl-2, COX-2 och ß-catenin ökar i cellen när de utsätts för LTD₄ samtidigt som viktiga celldödsproteiner som tex Caspase-3 hämmas. När allt fungerar som det skall i kroppen är detta sannolikt en helt normal process men man kan tänka sig att det inte skulle vara bra om en cancer cell lärde sig utnyttja LTD₄ på samma sätt. Det visade sig dock att så redan verkade vara fallet när vi gjorde en studie på tjocktarmscancer. Vi fann att nästan hälften av alla sådana tumörer hade ökade mängder av den ytreceptor - CysLT₁ R --som svarar på LTD₄ och att samma tumörer hade ökade halter av de tidigare nämnda cellöverlevnadsproteinerna. Dessutom uppvisade de patienter med hög mängd CysLT₁ R en markant sämre överlevnad. Detta innebär att det vi fann på celler i flaskor kan vara faktorer som gör riktiga tumörer farligare.



Fram till nu har man trott att CysLT1 endast fanns på cellytan, men i ett av våra arbeten kan man se att den även finns i cellkärnan och att detta mönster är tydligare i tjocktarmscancer jämfört med normal tjocktarm. En spännande förklaring vore att ämnen som LTD₄ även kan fungera som bubärare på insidan av celler. Egentligen är de fettaktiga substanser som LTD₄ tillhör-eicosanoiderna-ganska många och olika, men vi fann att de enzymer som tillverkar eicosanoider samverkar för att uppnå en cancer-liknande situation inuti cellen



Slutligen kan sägas att många av de processer vi har börjat avtäcka här skulle kanske kunna behandlas med mediciner som redan finns i handeln idag. Mediciner mot COX-2 är vanliga mot värk som tex Ibuprofen och mediciner mot leukotriener använder många människor dagligen vid astma

• author: Öhd, John
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Dr Prescott, Stephen M, Huntsman Cancer Institute, University of utah, Salt Lake City, Utah,USA.
• organization: Experimental Pathology, Malmö (research group)
• publishing date: 2001
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cancer and Oncology
• keywords: General pathology, Tcf/Lef, Bcl-2 family, b-catenin, 5-LO, apoptosis, cell survival, colorectal cancer, COX-2, LTD4, CysLT1 R, pathological anatomy, Patologi (allmän), patologisk anatomi
• pages: 140 pages
• defense location: "Lilla Aulan", MFC, Malmö University Hospital, Malmö
• defense date: 2001-01-12 10:15:00
• ISBN: 91-631-1912-9
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 4250bc6d-b2c7-4135-b07f-2613c75e2c16 (old id 42244)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:39:46
• date last changed: 2018-11-21 21:06:20