Advanced

Water-swelling tablets based on hydrophobically modified poly(acrylic acid) - Effects of amphiphiles on swelling and drug release

Knöös, Patrik LU (2014)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Vi kommer dagligen i kontakt med läkemedel i olika former, antingen som den kräm som vi smörjer in vårt onda knä eller Treon somliga tar på söndagsmorgon. Många av dessa produkter kan se enkla ut men är ofta resultatet av mycket forskning och för att förstå hur arbetet som utgör den här avhandlingen är kopplat till en Treo, så tänkte jag att vi ska börja med att förklara vad ett läkemedel egentligen är. Om vi fokuserar på den vanligaste formen av ett läkemedel, nämligen tabletten, så består den flera olika komponenter men den vi känner är den s.k. aktiva substansen. Det är den del som verkar biologisk i vår kropp och lindrar eller botar våra symptom eller sjukdom. Utvecklingen av dessa substanser... (More)
Popular Abstract in Swedish

Vi kommer dagligen i kontakt med läkemedel i olika former, antingen som den kräm som vi smörjer in vårt onda knä eller Treon somliga tar på söndagsmorgon. Många av dessa produkter kan se enkla ut men är ofta resultatet av mycket forskning och för att förstå hur arbetet som utgör den här avhandlingen är kopplat till en Treo, så tänkte jag att vi ska börja med att förklara vad ett läkemedel egentligen är. Om vi fokuserar på den vanligaste formen av ett läkemedel, nämligen tabletten, så består den flera olika komponenter men den vi känner är den s.k. aktiva substansen. Det är den del som verkar biologisk i vår kropp och lindrar eller botar våra symptom eller sjukdom. Utvecklingen av dessa substanser är en vetenskap i sig självt som kan innefatta flera processer för att till slut hitta en substans som är lämplig. Inom mitt projekt har vi fokuserat på nästa steg i utvecklingen, vad som sker när man väl har hittat sin aktiva substans och det gäller att få den på rätt plats i kroppen på ett så effektivt sätt som möjligt, nämligen formulering.



Formulering är den process som innefattar utvecklingen av en aktiv substans till den produkt du och jag sedan ser och använder. Under denna process görs flera överväganden där man väger både etiska och tekniska faktorer mot varandra. Man måste både tänka på vad som är tekniskt möjligt men också hur väl läkemedlet kommer att accepteras av patienten. I denna process tillsätts fler komponenter utöver den aktiva substansen. Dessa komponenter, som inte egentligen har någon aktiv medicinsk verkan, brukar benämnas excipienter. Benämningen är relativt bred och en excipient kan både vara en substans som underlättar tillverkningen av tabletten eller till exempel laktos som tillsätts till många tabletter för att ”fylla ut” tabletten till en lagom storlek. I många fall utgörs tabletten till största delen av dessa komponenter och består bara av en liten del av vår aktiva substans. Excipienterna kan också ha viktiga funktioner för frisättningen av vår substans där man genom att tillsätta olika ämnen försöker kontrollera hur den aktiva substansen tas upp av vår kropp, genom så kallad kontrollerad frisättning.



Vid kontrollerad frisättning försöker man på olika sätt effektivisera den terapeutiska verkan av läkemedlet. Ett bra exempel är till exemplet vid smärtbehandling, där de flesta av oss vill ha så snabb lindring som möjligt av vår smärta. Men om vi tänker på personer med kronisk smärta så skulle en sådan formulering innebära att de skulle ofta behöva inta en tablett för lindring. I deras fall hade en långsam frisättning varit bäst, där de istället hade endast behövt inta en tablett om dagen. Genom kontrollerad frisättning försöker man på olika sätt påverka frisättningen från tabletten så att den frisätter den aktiva substansen på ett jämnt och bra sätt över en lång tid. Det finns flera olika sätt att uppnå kontrollerad frisättning men ett av de vanligaste sätten är att använda sig av så kallade polymermatristabletter. En polymer är en lång kedjelik molekyl som består många mindre repeterande enheter. Genom att tillsätta polymerer till tablettformuleringen så saktas upplösningen av tabletten ner och läkemedlet frisätts långsammare. Dessutom bildar polymeren en trögflytande vätska ovanpå den torra tabletten, ett så kallat gellager. Gellagret verkar som en barriär för den yttre lösningen att penetrera in i tabletten men också som en barriär för den aktiva substansen, som den måste ta sig igenom för att kunna frisättas.



Arbetet i denna avhandling har fokuserat på att utreda hur polymertabletter löses upp genom att studera en ny typ av polymer som har visat stor potential för att användas i tabletter för kontrollerad frisättning. För att kunna studera vår tablettformulering har vi tittat på upplösningen av tabletten och läkemedlet under olika förhållanden. En stor del av arbetet har ägnats åt att titta på effekterna av tensider på upplösningen. I mag- och tarm-kanalen så har vi flera olika tensider, bl.a. gallsalter, som kan påverka upplösningen av våra tabletter. Dessutom har vi också utvecklat en ny metod för att i detalj titta på tablettupplösningen.



Vi har under vårt arbete lyckats skapa en bra formulering för svårlösliga aktiva substanser, vilket är en stor svårighet inom läkemedelsframställning idag. Vi uppnådde en nästintill ideal frisättningsprofil som sträckte sig över lång tid. Frisättningen påverkades om vi tillsatte tensid, vilket kan ge problem i framtiden. Dock såg vi att vi med relativt enkla medel kunde kunde undvika effekterna av tensid och manipulera frisättningen. Detta har potential för att användas i framtida formuleringar. Vi såg även att beteendet av våra tabletter till stor del beror på hur polymeren beter sig och att den i stor del styr frisättningen av vår aktiva substans. I korthet, bildar polymeren olika tjocka gellager som i sin tur sedan påverkar frisättningen. Fortsatt så gav vår utvecklade metod värdefull kunskap om transporterna inuti den svällda tabletten som ytterligare kunde användas för att förklara frisättningen av läkemedlet. (Less)
Abstract
An important issue within the pharmaceutical world today is the increasing number of poorly soluble drugs. These often show a low bioavailability and a susceptibility to varying conditions in the intestine. Hydrophobically modified poly (acrylic acid) (HMPAA), commercially available as Pemulen TR2, has shown promising abilities to control the release of especially poorly soluble substances. In this work we have tried to further evaluate the potential of HMPAA in tablet formulations for controlled release. More importantly we have also throughout the work tried to gain more insight into the dissolution mechanisms of polymer matrix tablets in general. For this purpose we have used standardized pharmaceutical procedures and testing but also... (More)
An important issue within the pharmaceutical world today is the increasing number of poorly soluble drugs. These often show a low bioavailability and a susceptibility to varying conditions in the intestine. Hydrophobically modified poly (acrylic acid) (HMPAA), commercially available as Pemulen TR2, has shown promising abilities to control the release of especially poorly soluble substances. In this work we have tried to further evaluate the potential of HMPAA in tablet formulations for controlled release. More importantly we have also throughout the work tried to gain more insight into the dissolution mechanisms of polymer matrix tablets in general. For this purpose we have used standardized pharmaceutical procedures and testing but also developed a new experimental setup using Nuclear Magnetic Resonance (NMR). A large part of the work has been devoted to the possible effects of adding amphiphilic compounds with respect to the presence of bile salts in the intestine. The hydrophobic model substances were released very slowly from the tablet and had linear release profiles. Large effects on the release from ionic strength and presence of surfactant in the release medium were established. This provides possible opportunities to manipulate the release from the tablets, and by adding a sufficient amount of surfactants to the tablets the effects of amphiphiles in the dissolution media could be circumvented. The developed NMR CSI technique provided an excellent complementary method for studying swelling polymer matrix tablets. It showed that the effects on the release were largely due to the (in)solubility of the polymer, where the polymer only showed limited swelling and phase separated during dissolution in pure water. In the presence of surfactant the polymer was solubilized and could swell indefinitely. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Prof. Griffiths, Peter, University of Greenwich, UK
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
Drug deliver, Controlled release, Hydrophobically modified polymers, Surfactant-polymer interactions, Poorly soluble drug
pages
204 pages
publisher
Department of Chemistry, Lund University
defense location
Lecture hall K:B at Center for Chemistry and Chemical Engineering
defense date
2014-02-28 10:30
ISBN
978-91-7422-343-9
language
English
LU publication?
yes
id
70fc514f-0aa7-4c97-9fb4-b0bca4dfc0bf (old id 4255717)
date added to LUP
2014-02-10 14:34:45
date last changed
2016-09-19 08:45:14
@phdthesis{70fc514f-0aa7-4c97-9fb4-b0bca4dfc0bf,
  abstract     = {An important issue within the pharmaceutical world today is the increasing number of poorly soluble drugs. These often show a low bioavailability and a susceptibility to varying conditions in the intestine. Hydrophobically modified poly (acrylic acid) (HMPAA), commercially available as Pemulen TR2, has shown promising abilities to control the release of especially poorly soluble substances. In this work we have tried to further evaluate the potential of HMPAA in tablet formulations for controlled release. More importantly we have also throughout the work tried to gain more insight into the dissolution mechanisms of polymer matrix tablets in general. For this purpose we have used standardized pharmaceutical procedures and testing but also developed a new experimental setup using Nuclear Magnetic Resonance (NMR). A large part of the work has been devoted to the possible effects of adding amphiphilic compounds with respect to the presence of bile salts in the intestine. The hydrophobic model substances were released very slowly from the tablet and had linear release profiles. Large effects on the release from ionic strength and presence of surfactant in the release medium were established. This provides possible opportunities to manipulate the release from the tablets, and by adding a sufficient amount of surfactants to the tablets the effects of amphiphiles in the dissolution media could be circumvented. The developed NMR CSI technique provided an excellent complementary method for studying swelling polymer matrix tablets. It showed that the effects on the release were largely due to the (in)solubility of the polymer, where the polymer only showed limited swelling and phase separated during dissolution in pure water. In the presence of surfactant the polymer was solubilized and could swell indefinitely.},
  author       = {Knöös, Patrik},
  isbn         = {978-91-7422-343-9},
  keyword      = {Drug deliver,Controlled release,Hydrophobically modified polymers,Surfactant-polymer interactions,Poorly soluble drug},
  language     = {eng},
  pages        = {204},
  publisher    = {Department of Chemistry, Lund University},
  school       = {Lund University},
  title        = {Water-swelling tablets based on hydrophobically modified poly(acrylic acid) - Effects of amphiphiles on swelling and drug release},
  year         = {2014},
}