Allograft bone in hip revision: the effect of locally applied pharmacological treatment.

Abstract

The clinical success of primary hip replacement is paramount but the need for revisions will continue to increase due to the increasing number of operated individuals. In Sweden, the number of hip revisions in 2012 exceeded 2,300. During implant loosening, some of the bone in the femur is lost, which can make the revision more difficult. One way of handling bone loss has been the impaction technique. Allograft bone is morsellised and impacted into the defect before a prosthesis is inserted. Mechanically, the allograft bone immediately contributes to prosthetic stability. Biologically, the graft triggers an inflammatory response with ingrowth of fibrous tissue and blood vessels, accompanied by osteoclasts from the host. Parts of the graft bone are resorbed and degraded, and are eventually at least partially replaced with new living bone. In our first hypothesis, we suggested that resorption of the allograft that is too fast could reduce stability and result in implant loosening. We believed that this could be inhibited by local treatment of the graft with a bisphosphonate. Our second hypothesis was that by adding bone-inductive BMP-7 to the bisphosphonate, new bone formation would also be stimulated, leading to an increase in stability.

In papers I and II, the effect of the bisphosphonate zoledronate and BMP-7 on allografts was investigated in a bone conduction chamber in rats. We found a strong synergism of the combined treatment compared to the saline control. Local treatment with the bisphosphonate was efficient but it also tended to inhibit bone formation. In paper III, the same drugs were evaluated in a more clinically relevant prosthetic model in rabbits. A knee prosthesis was inserted into the tibia, which had been filled with impacted, morsellised allograft soaked in BMP-7 and/or zoledronate. Micro-CT showed increased bone density after zoledronate treatment relative to the saline control, but by histology the bone surrounding the prosthesis had a more unstable structure when BMP-7 was used combined with zoledronate. In paper IV, 30 patients had their femoral hip implant revised with the impaction bone grafting technique, and were randomised to have the bone graft soaked in either clodronate—a bisphosphonate— or saline. DXA scans were performed postoperatively and at 3 and 12 months to evaluate the effect of the study drug. Radiostereometry (RSA) was performed postoperatively, after 6 weeks, and after 3 and 12 months, to measure implant micromotion. Bone density and implant motion were similar in both groups and no significant differences were found.

In conclusion, we found that local administration of bisphosphonate is effective in inhibiting bone graft resorption in animal models and that the mode of application may matter. The addition of BMP-7 may lead to reduced stability and cannot be recommended. Finally, we were unable to show any effect of the bisphosphonate clodronate on bone density or implant motion in our clinical study on hip revision with impaction bone grafting.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Resultatet efter en höftprotesoperation är otvetydigt gott med smärtfrihet och god funktion ofta livet ut hos de flesta. 2012 opererades i Sverige cirka 16000 patienter med höftprotes och siffran stiger. 3-4% av patienterna drabbas av en proteslossning under de första tio åren och behöver opereras om, en så kallad revision. Den gamla protesen avlägsnas då och ersätts med en ny. På grund av det ökande antalet insatta höftproteser och en ökad livslängd i allmänhet, kommer behovet av revisioner öka och årligen görs idag över 2000 höftrevisioner i Sverige. En revision är ofta en svårare operation än den första operationen. En del av benvävnaden som omger protesen kan ha försvunnit under lossningsprocessen och håligheter kan ha bildats. Förutsättningarna för en bra fixation av det nya implantatet mot benvävnaden har då försämrats. En metod att hantera detta problem är att transplantera ben. Håligheten fylls då ut med ben som man sparat från andra patienters höftprotesoperationer i samband med den första höftprotesoperationen då ju lårbenshuvudet sågas av. Rutinmässigt sparar och lagrar vi detta för senare användning hos andra patienter. Under själva protesutbytes-operationen mals lårbenshuvudet i 3-8 mm stora benbitar som tvättas och packas med hammare in i märghålan. De bildar där en ny kanal där den nya protesen kan fästas mot benvävnaden med bencement. Långsamt omvandlas det transplanterade benet till nytt levande ben.

Ben består till ungefär 2/3 av calcium och 1/3 protein, huvudsakligen kollagen. Levande som dött har det ungefär samma mekaniska egenskaper. Det transplanterade benet gör att protesen omedelbart efter operationen kan vila på en relativt stabil yta. Det transplanterade benet är ju dött efter att förvarats djupfryst under månader och innehåller inte några levande celler. Bentransplantatet kommer att utlösa en inflammatorisk reaktion och en inväxt av blodkärl och bindväv.

Osteoklaster är celler som bryter ner ben. Dessa invaderar det döda bentransplantatet med blodkärlen som växer in och börjar bryta ner det transplanterade benet som så småningom åtminstone delvis ersättas med nytt levande ben. Osteoklaster kan hämmas med ett läkemedel som kallas bisfosfonater och som vanligtvis används vid behandling av benskörhet. I den mänskliga kroppen binds bisfosfonater väldigt starkt till ben men frigörs när osteoklaster resorberar benet. Bisfosfonaterna tas då upp av osteoklasterna som förgiftas och dör. Benresorptionen har fördröjts. Ett annat benaktivt läkemedel är BMP-7 som är ett kroppseget protein som har visat sig kraftfullt kunna stimulera benbildning. BMP används vid svårläkta frakturer.

Vår första hypotes i det här avhandlingsarbetet var att en alltför snabb nedbrytning av det transplanterade benet kan försämra stabiliteten kring den nya protesen och leda till en ny lossning. Vår tanke var att vi skulle kunna förhindra detta genom att behandla bentransplantatet med en bisfosfonat. Eftersom bisfosfonat binder så starkt till ben, oavsett om det är levande eller dött, försökte vi med lokalbehandling genom att helt enkelt doppa transplantatet i bisfosfonatlösning. Fördelarna med lokalbehandling av bentransplantatet i samband med operationen skulle vara att hela transplantatet behandlas direkt och att risken för biverkningar blir lägre jämfört med tablett- eller injektionsbehandling. Vår andra hypotes var att inte bara bromsa resorptionen av bentransplantatet utan också stimulera benbildningen genom att tillsätta både BMP-7 och en bisfosfonat, som då teoretiskt skulle kunna förbättra stabiliteten ytterligare.

I delarbete I och II undersöktes effekten av bisfosfonaten zoledronsyra och BMP-7 som lokalbehandling av bentransplantat. Ett bentransplantat doppades i det ena eller i båda läkemedlen (eller i koksalt för kontrollpreparaten) och placerades i en benkammare i råtta. Levande ben från omgivande ben växer in i kammaren och in i transplantatet och bennybildningen och bennedbrytningen i transplantatet kan mätas. Vi fann att 1) zoledronsyra starkt hämmade nedbrytningen av ben, att 2) tillsats av BMP-7 ökade benbildningen och framförallt 3) en tydlig synergistisk effekt då läkemedlen kombinerades. Lokalbehandling med zoledronate var effektivt jämfört med injektionsbehandling avseende resorptionen men med en tendens till hämning av benbildningen.

I delarbete III utvärderades samma två läkemedel som ovan men i en kaninprotesmodell som mer liknar den mänskliga protesoperationen. En knäprotes infördes i skenbenet som hade förberetts med packat, malt bengraft, doppat i BMP-7 och/eller zoledronsyra eller koksalt som obehandlad kontroll. Undersökning med micro-CT påvisade en ökning av bentätheten efter zoledronsyra-behandling jämfört med kontrollgruppen. I mikroskopet var dock benstrukturen kring protesen av sämre kvalitet när zoledronsyra kombinerades med BMP-7 jämfört med kontrollgruppen.

Delarbete IV var en klinisk randomiserad studie av patienter som genomgick en höftprotesutbytesoperation. Vår hypotes var att bisfosfonatbehandling av bentransplantatet skulle öka bentätheten kring den reviderade protesen. Detta i sin tur skulle leda till en minskad protesrörlighet vilket vi utvärderade med en mycket känslig metod–radiosterometri (RSA). Trettio patienter med lösa höftproteser opererades med benpackningsteknik och följdes under ett år. De randomiserades till att få bentransplantat indränkt i antingen bisfosfonaten klodronat eller koksalt.

DXA-mätningar används för att mäta bentätheten runt protesen efter operationen och efter 3 och 12 månader. Med RSA kan mycket små rörelser av protesen i förhållande till lårbenet mätas exempelvis vid en alltför snabb resorption av bentransplantatet under läkningen. RSA-mätningarna utfördes efter operationen, efter 6 veckor, 3 och 12 månader. Förändringarna i bentäthet och protesrörlighet var dock likartade i de båda grupperna och inga signifikanta skillnader kunde påvisas. Vi tror att den biologiska effekten av en lokalt given bisfosfonat är liten, åtminstone för klodronat som var den bisfosfonat som vi använde.

Även om vår hypotes inte kunde påvisas noterar man att själva operationsmetoden är mycket framgångsrik. Före operationen hade patienterna smärta från höften, nedsatt gångförmåga och nedsatt livskvalitet. Enligt standardiserade patientenkäter förbättrades alla dessa parametrar påtagligt ett år efter operationen.

Sammanfattningsvis visade det sig att lokal administrering av bisfosfonat är effektivt när det gäller hämning av resorption av bentransplantat i djurmodeller. Att även tillföra BMP-7 kan leda till försämrad benstruktur och kan inte rekommenderas. I vår kliniska studie på höftrevision med benpackning kunde vi inte påvisa att bisfosfonaten klodronat har någon effekt på bentäthet eller protesrörelse.

• author: Belfrage, Ola
• supervisor: Magnus Tägil; Gunnar Flivik; Uldis Kesteris
• opponent: Professor Boström, Mathias P., Hospital for Special Surgery, New York
• organization: Orthopaedics (Lund)
• publishing date: 2014
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Orthopedics
• keywords: allograft bone, bone transplantation, bisphosphonate, bone morphogenetic proteins, hip revision, radiostereometric analysis
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2014:45
• pages: 78 pages
• defense location: Belfragesalen, BMC D15, Lund
• defense date: 2014-04-26 10:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87651-70-0
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 2b426f02-c753-4324-baf5-79d2bd070616 (old id 4390448)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:30:22
• date last changed: 2019-05-22 06:25:46