Advanced

Molecular Mechanisms of the DEK Protein in Leukemia

Sandén, Carl LU (2014) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral dissertation Series 2014:71.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Många cancerceller har ovanligt höga nivåer av proteinet DEK och i vissa fall av leukemi har man hittat en genetisk förändring som leder till en variant kallad DEK-NUP214. Man tror därför att DEK kan vara en av faktorerna som bidrar till att vanliga celler omvandlas till cancerceller. En sådan roll har visats i experimentella modeller där man även sett att cancerceller är mer beroende av DEK än vad friska celler är, något som gör DEK till en möjlig måltavla för framtida läkemedel. Men vi vet idag mycket lite om hur DEK egentligen fungerar. I den här avhandlingen har jag därför studerat DEK och dess roll i cancer ur ett cell- och molekylär¬biologiskt perspektiv.



Genom att... (More)
Popular Abstract in Swedish

Många cancerceller har ovanligt höga nivåer av proteinet DEK och i vissa fall av leukemi har man hittat en genetisk förändring som leder till en variant kallad DEK-NUP214. Man tror därför att DEK kan vara en av faktorerna som bidrar till att vanliga celler omvandlas till cancerceller. En sådan roll har visats i experimentella modeller där man även sett att cancerceller är mer beroende av DEK än vad friska celler är, något som gör DEK till en möjlig måltavla för framtida läkemedel. Men vi vet idag mycket lite om hur DEK egentligen fungerar. I den här avhandlingen har jag därför studerat DEK och dess roll i cancer ur ett cell- och molekylär¬biologiskt perspektiv.



Genom att kombinera molekylärbiologiska metoder med storskalig dataanalys har jag kartlagt hur DEK binder till alla de cirka 20.000 gener som finns i varje mänsklig cell och vilken roll DEK spelar i att reglera nivåerna av generna. Jag visar att DEK framför allt binder till gener med hög aktivitet och gener som är aktiva i många olika celltyper. Jag fann också att bindningen av DEK kan ha både positiv och negativ inverkan på genernas uttrycksnivåer, något som länge varit en omdebatterad fråga i forskningen kring DEK.



För att förklara varför leukemiceller har högre nivåer av DEK än vanliga celler så satte vi in en annan cancergen i friska blodceller och såg då att nivån av DEK gick upp. Det innebär att den här cancergenen styr uttrycket av DEK. Det är också en indikation på att leukemiceller med den här cancergenen skulle kunna vara särskilt beroende av höga nivåer av DEK. Att hämma DEK skulle därmed kunna vara ett sätt att bekämpa den här typen av leukemier.



Slutligen har jag identifierat en roll för genen DEK-NUP214, som bildas när generna DEK och NUP214 fuserar genom en genetisk mutation. DEK-NUP214 återfinns i leukemicellerna hos en liten andel av patienterna med akut leukemi och förmodas bidra till de här patienternas dåliga prognos. I den här avhandlingen har jag satt in genen DEK-NUP214 i leukemiceller och studerat hur det påverkar funktioner som är förändrade i cancer. Jag visar att DEK-NUP214 höjer nivåerna av det viktiga signalproteinet mTOR och därmed gör att cellerna förökar sig fortare. Genom att behandla cellerna med ett läkemedel som hämmar mTOR så återfår de en lägre celldelningstakt. Den här behandlingen påverkar dock inte celldelningen för samma celler utan DEK-NUP214. Slutsatsen är alltså att leukemiceller med DEK-NUP214 är särskilt känsliga för hämning av mTOR. Läkemedel som hämmar mTOR har redan godkänts för behandling av vissa cancerformer och testas just nu på patienter med leukemi. Denna cellbiologiska studie ger en indikation på att sådana läkemedel skulle kunna vara särskilt effektiva för patienter som bär på fusionsgenen DEK-NUP214.



Sammanfattningsvis ger den här avhandlingen en ökad förståelse för hur DEK och DEK-NUP214 fungerar i cancerceller och därigenom ledtrådar till möjliga strategier för att behandla cancer som är associerad med de här generna. (Less)
Abstract
The DEK gene is upregulated in a growing number of cancers and translocated to form the DEK-NUP214 fusion gene in a subset of acute myeloid leukemia. In this thesis, we studied the cellular and molecular functions of the DEK and DEK-NUP214 proteins. We found that the expression of DEK is increased by the leukemia-associated fusion protein NUP98-HOXA9, suggesting that DEK may be a downstream mediator of its leukemogenic function. We also determined the genome-wide binding of the DEK protein, showing that DEK binds specifically to the trans-cription start sites of predominantly highly and ubiquitously expressed genes. Furthermore, we demonstrated that DEK can serve to either promote or repress the transcription of these genes. Finally, we... (More)
The DEK gene is upregulated in a growing number of cancers and translocated to form the DEK-NUP214 fusion gene in a subset of acute myeloid leukemia. In this thesis, we studied the cellular and molecular functions of the DEK and DEK-NUP214 proteins. We found that the expression of DEK is increased by the leukemia-associated fusion protein NUP98-HOXA9, suggesting that DEK may be a downstream mediator of its leukemogenic function. We also determined the genome-wide binding of the DEK protein, showing that DEK binds specifically to the trans-cription start sites of predominantly highly and ubiquitously expressed genes. Furthermore, we demonstrated that DEK can serve to either promote or repress the transcription of these genes. Finally, we discovered that the DEK-NUP214 fusion protein promotes cellular proliferation through increased expression of mTOR and enhanced activity of mTORC1. Pharmacological inhibition of mTOR selectively reversed the proliferative effect, suggesting that patients with the fusion gene may benefit from treatment with mTOR inhibitors. These findings elucidate the roles of DEK and DEK-NUP214 in cancer with implications for the treatment of the associated malignancies. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Lehmann, Sören, Karolinska Institute
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
DEK, DEK-NUP214, fusion gene, acute myeloid leukemia, proliferation, mTOR, ChIP-seq
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral dissertation Series
volume
2014:71
pages
66 pages
publisher
Division of Hematology and Transfusion Medicine, Department of Laboratory Medicine, Lund University
defense location
Belfragesalen, BMC D15, Klinikgatan 32, Lund, Sweden
defense date
2014-06-12 09:15
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-7619-000-5
language
English
LU publication?
yes
id
74f3e6bb-6abf-4b24-a811-46eff78de431 (old id 4438643)
date added to LUP
2014-05-20 14:25:03
date last changed
2016-09-19 08:44:49
@phdthesis{74f3e6bb-6abf-4b24-a811-46eff78de431,
  abstract     = {The DEK gene is upregulated in a growing number of cancers and translocated to form the DEK-NUP214 fusion gene in a subset of acute myeloid leukemia. In this thesis, we studied the cellular and molecular functions of the DEK and DEK-NUP214 proteins. We found that the expression of DEK is increased by the leukemia-associated fusion protein NUP98-HOXA9, suggesting that DEK may be a downstream mediator of its leukemogenic function. We also determined the genome-wide binding of the DEK protein, showing that DEK binds specifically to the trans-cription start sites of predominantly highly and ubiquitously expressed genes. Furthermore, we demonstrated that DEK can serve to either promote or repress the transcription of these genes. Finally, we discovered that the DEK-NUP214 fusion protein promotes cellular proliferation through increased expression of mTOR and enhanced activity of mTORC1. Pharmacological inhibition of mTOR selectively reversed the proliferative effect, suggesting that patients with the fusion gene may benefit from treatment with mTOR inhibitors. These findings elucidate the roles of DEK and DEK-NUP214 in cancer with implications for the treatment of the associated malignancies.},
  author       = {Sandén, Carl},
  isbn         = {978-91-7619-000-5},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {DEK,DEK-NUP214,fusion gene,acute myeloid leukemia,proliferation,mTOR,ChIP-seq},
  language     = {eng},
  pages        = {66},
  publisher    = {Division of Hematology and Transfusion Medicine, Department of Laboratory Medicine, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral dissertation Series},
  title        = {Molecular Mechanisms of the DEK Protein in Leukemia},
  volume       = {2014:71},
  year         = {2014},
}