Carotid stenosis: aspects on progression, stabilization and follow-up

Abstract

Cardiovascular (CV) atherosclerotic diseases are the leading cause of death in Western nations. The presence of a carotid plaque, the degree of carotid stenosis as well as the rate of progression of carotid disease has been shown to be independent predictive factors for future ischemic events. The aim of this thesis was to detect clinical, sonographic and serologic patterns that could aid in identifying patients at risk of progression of atherosclerosis and the development of symptoms; the thesis also focuses on the role of current medical treatments in atherogenesis and plaque composition.



In this thesis we demonstrate a high incidence of symptoms and disease progression contralateral to the carotid artery treated by endarterectomy, particularly in the presence of a moderate (i.e. >60%) stenosis degree at baseline.



As evidence of possible protective effects on atherogenesis by beta-blockers grows, we decided to analyse plaque content of two factors involved in regulating the inflammatory process leading to the atherogenesis. Focusing on the soluble urokinase plasminogen activator receptor and the lipoprotein associated phospholipase A2 we detected a lower level of inflammation in patients on long-term treatment with beta-blockers. These findings were in line with a higher echogenicity of carotid plaques as evaluated using grey-scale median (GSM) analysis in patients on long-term treatment with beta-blockers.



Finally, assessing possible preoperative plaque and serological markers we observed higher risk for postoperative stroke in patients with lower elastin plaque content and a higher risk of CV death in patients with lower circulating titers of antibodies of type IgG against the epitope p210 of the apolipoprotein B100 of LDL



In conclusion, this thesis underlines that progression of contralateral disease after unilateral CEA occurs frequently. Moreover, it reinforces the possible atheroprotective effects of beta-blockers beyond the purely hemodynamic and the need to monitor the effects with non-invasive diagnostic tools. It also supports the concept that ECM proteins are important for plaque stability and suggest the potential of the assessment of Ab against oxLDL as a supplemental marker of generalised atherosclerosis. Further studies are needed to better identify high risk populations that are in need of more intensive secondary prevention

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Italian

Con il termine aterosclerosi si usa generalmente definire uno stato di infiammazione cronica che risulta nella riduzione di elasticita´ delle pareti dei vasi arteriori di medio e grande diametro. La lesione caratteristica dell´aterosclerosi e´ l´ateroma, o placca aterosclerotica, ossia un´ispessimento dello strato piu´ interno delle arterie. Le placche cominciano a formarsi gia´ in eta´ precoce, anche se le loro manifestazioni cliniche sono piuttosto tardive.



I fattori che concorrono allo sviluppo delle placche aterosclorotiche possono essere distinti in locali e sistemici (al di fuori della parete arteriosa). Questi ultimi sono rappresentati dai fattori di rischio cardiovascolare come il sesso maschile, l´eta´ avanzata, l´esposizione al fumo di sigaretta, l´ipertensione ed il diabete per nominarne alcuni.



Gli stress meccanici prodotti sulla parete dei vasi tramite l´azione del flusso sanguigno sono da annoverare tra i fattori di rischio locali. Il continuo trama che generano risulta in un´aumento di permeabilita´ della parete arteriosa e nell´accumulo di grassi (o lipidi), soprattutto lipoproteine a bassa densita´ (LDL dall´inglese Low Density Lipoprotein). Queste ultime interagiscono con entrambi i costituenti fondamentali della parete arteriosa, le cellule e le proteine dello spazio (o matrice) extracellulare. In caso di aumentato stress meccanico ed eccessivo accumulo di LDL viene attivata una reazione infiammatoria che risulta nella loro trasformazione in molecole nocive, tra cui le LDL ossidate, anche dette ox (dall´inglese oxidized) LDL.

In casi di eccessiva produzione o mancata rimozione di tali molecole si genera una condizione di instabilita´ delle placche con eventuale rottura della loro superficie. Quando questo accade, il sangue viene a contatto con i costituenti interni della placca che attivano il sistema della coagulazione con la formazione di coauguli (o trombi).



In condizioni normali intervengono meccanismi compensatori rivolti alla riparazione delle placche danneggiate. In alcuni casi, pero´, lo sviluppo di eccessive quantita´ di trombi oppure la loro frammentazione possono causare la riduzione del flusso sanguigno all´organo rispettivamente irrorato.

Tale eventualita´ puo´ risultare nella comparsa di sintomi cosiddetti di ischemia (dal greco ισχαιμία, ovvero riduzione dell´apporto di sangue) che colpiscono principalmente il cuore, il cervello, gli arti inferiori e l´intestino.



I suddetti processi possono essere in parte influenzati dall´azione di farmaci impiegati allo scopo di rendere le placche piu´ stabili, ovvero meno propense alla rottura. Purtroppo tali farmaci non sono sempre in grado di prevenire l´insorgenza di sintomi ischemici. Per tale motivo e´ necessario sviluppare nuovi metodi di diagnosi e terapie che aiutino nell´identificazione e nel trattamento di soggetti a rischio.

L´impiego di tali nuove metodologie puo´ risultare anche nell´ottimizzazione dell´utilizzo delle risorse economiche a disposizione soprattutto attraverso misure di prevenzione mirata.



Lo scopo di questa tesi e´ quello di esaminare alcuni aspetti caratterizzanti la patologia aterosclerotica dei vasi che irrorano il cervello, le arterie carotidi. In particolare, abbiamo concentrato la nostra attenzione sull´identificazione di fattori di rischio capaci di causare, anche indirettamente, lo sviluppo (o progressione) di placche localizzate nei vasi carotidei e la comparsa di sintomi.



La patologia aterosclerotica carotidea tende ad aggravarsi ed a progedire in mancanza di un´opportuna terapia. A questa conclusione siamo giunti dopo aver esaminato il comportamento delle placche determinant una riduzione piu´ o meno rilevante del calibro dei vasi carotidei, la cosiddetta stenosi carotidea. La presenza di una stenosi superiore al 60% del diametro del vaso, diagnosticata con l´aiuto di esami ecografici, ha rivelato di essere associata ad un´incrementato rischio di progressione e di sintomi in un gruppo di pazienti che si sono sottoposti ad un´intervento chirurgico di rimozione della placca carotidea controlaterale (ovvero del vaso situato al lato opposto).

Per tale motivo, si puo´ affermare che, nel caso in cui sia stata diagnosticata una stenosi carotidea che riduca il diametro per piu´del 60%, controlli ecografici regolari ed un´ottimizzazione della terapia medica sono necessari allo scopo di prevenire l´insorgenza di sintomi.



Come precedentemente accennato, la formazione della placca aterosclerotica e´ da considerare come la conseguenza di uno stato di infiammazione cronica della parete dei vasi. Meccanismi di autoprotezione garantiscono uno stato di equilibrio che, se alterato, puo´ causare la comparsa di sintomi ischemici.

Da tempo la comunita´ scientifica e´ impegnata nello sviluppo di nuove terapie in grado di influenzare tali meccanismi e quindi di rendere innocue (o stabilizzare) le placche. Accanto ai comprovati effetti protettivi svolti dai farmaci anti-colesterolo, negli ultimi anni e´ incrementato l´interesse riguardo al potenziale protettivo di una categoria di farmaci normalmente impiegati per ridurre la frequenza del battito cardiaco, i betabloccanti. Nonostante sia chiaro che tali farmaci esercitino una azione anti-aterosclerotica, i loro meccanismi di azione sono ancora ignoti.



In questo studio abbiamo potuto rilevare l´associazione tra un trattamento a lungo termine (almeno 6 mesi) con betabloccanti ed un grado ridotto di infiammazione di placca. In particolare le placche rimosse dale carotidi di pazienti in terapia con betabloccanti hanno dimostrato avere una minore concentrazione di due enzimi (i catalizzatori dei processi biologici) particolarmente prodotti in caso di aumentato metabolismo delle oxLDL, la fosfolipasi A2 (Lp-PLA2 dall´inglese Lipoprotein-associated phospholipase A2) ed la forma solubile del recettore per l´attivatore del plasminogeno (suPAR dall´inglese soluble urokinase-type plasminogen activator receptor). L´azione protettiva di questi farmaci e´ indirettamente confermata dall´aumentata ecogenicita´ delle placche. In altri termini, nel nostro studio, le placche dei pazienti trattati con betabloccanti sono apparse piu´chiare o bianche all´esame sonografico. Tale aspetto e´ stato precedentemente associato ad un fenotipo (un´aspetto) di placca a basso rischio. Sulla base di tali risultati non siamo comunque in grado di poter consigliare l´utilizzo di betabloccanti su larga scala. Studi in cui si paragoni l´efficacia di tali farmaci con quella di alter terapie sono necessari. L´identificazione di pazienti o placche a rischio potrebbe aiutare nel selezionare i casi in cui tale trattamento possa essere impiegato.



Abbiamo precedentemente introdotto il concetto dell´eterogenea composizione delle placche aterosclerotiche, che causano sintomi in caso di rottura della superficie interna. Quando questo accade, il corpo risponde attivando meccanismi di difesa in grado di condurre alla cicatrizzazione o guarigione della placca rotta. In ogni caso, il danno della superficie interna risulta nel contatto dei componenti interni della placca, tra cui le oxLDL, con il sangue. Questo provoca una risposta immunitaria con la produzione di anticorpi. La funzione di alcuni di tali anticorpi e´ protettiva mentre altri sembrano accelerare il processo aterosclerotico.

Ricerche precedenti hanno evidenziato che le placche localizzate in vasi diversi del corpo hanno una composizione molto simile e che il livello di anticorpi circolanti puo´ rispecchiare lo stato di stabilita´ o rottura di placca.



Partendo da tali presupposti abbiamo ipotizzato di poter prevedere l´insorgenza di sintomi neurologici e di mortalita´ cardiovascolare studiando la composizione della matrice extracellulare ed i livelli ematici (del sangue) di alcuni anticorpi contro le oxLDL.



Le placche di pazienti che avevano sofferto di sintomi neurologici prima e/o dopo la loro rimozione chirurgica hanno rivelato avere un piu´ basso contenuto di elastina, insieme al collageno la proteina piu´ rappresentata nella matrice extracellulare. L´elastina ha la funzione di conferire elasticita´ e distensibilita´ ai vasi. Una sua riduzione puo´ essere quindi causa di una minore stabilita´ della parete del vaso e della placca, ed indirettamente produrre un´aumentato rischio di rottura e sintomi, sia a breve che a lungo termine.



In un´altro gruppo di pazienti, i livelli ematici degli anticorpi contro una specifica sequenza delle molecole di oxLDL (le immunoglobuline IgG contro il peptide p210 della apoplipoproteina B100) hanno rilevato essere inferiori nel caso di soggetti che avevano sofferto di sintomi neurologici prima della rimozione chirurgica della placca carotidea.

Una ridotta concentrazione ematica degli stessi anticorpi e´ stata inoltre associata ad un´aumentato rischio di mortalita´ cardiovascolare nei primi 3 anni dopo l´operazione ai vasi carotidei.

Conseguentemente la determinazione della concentrazione di elastina nella placca e degli anticorpi contro le oxLDL nel sangue puo´ essere proposta come possibile strumento in grado di facilitare l´identificazione di pazienti a rischio allo scopo di sviluppare regimi mirati di profilassi e terapia.



In conclusione, possiamo affermare che con questa tesi siamo stati in grado di elucidare alcuni aspetti che regolano la progressione e la stabilizzazione della placca carotidea. L´applicabilita´ pratica dei nostri risultati necessita comunque di ulterirori studi che possano dimostrare tangibili vantaggi, sia clinici che economici, risultanti dall´introduzione di nuove metodiche di diagnosi e di profilassi.

• author: Asciutto, Giuseppe
• supervisor: Nuno Dias; Jan Nilsson
• opponent: MD, PhD Brunkwall, Jan, University Hospital of Cologne
• organization: Cardiovascular Research - Immunity and Atherosclerosis (research group)
• publishing date: 2014
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cardiac and Cardiovascular Systems
• keywords: atherosclerosis, carotid plaque, echogenity, beta-blockers, inflammation, antibodies anti oxLDL
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2014:81
• pages: 166 pages
• defense location: CRC, Lecture Hall, Jan Waldeströms gata 35
• defense date: 2014-06-14 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-010-4
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 1bd99290-3448-4433-b850-aa35a5a95a46 (old id 4446718)
• date added to LUP: 2016-04-01 15:01:56
• date last changed: 2019-05-22 05:17:31