On the etiology and pathogenesis of systemic lupus erythematosus with special reference to environmental factors

Abstract

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a complex autoimmune disease in which environmental factors interact with genetic factors in the development of the disease process and evolution of clinical manifestations. In this thesis both exogenous factors and host factors were investigated, as well as important immunopathological aspects including involvement of immune complex (IC), the complement system and interferon-alpha (IFN-α). Both exogenous retrovirus and human endogenous retrovirus (HERV) have been implicated in the etiology of SLE. To identify endogenous retroviral antigens of importance in SLE, IgG antibody reactivity against a panel of synthetic peptides derived from HERV sequences were investigated. Increased immune reactivity against a restricted set of HERV derived synthetic peptides was observed. Retroviral immune reactivity was not associated with serum levels of the anti-viral and immunomodulating cytokine IFN-α in SLE patients. However, increased IFN-α was detected in most patients with active disease, and a close relation between SLE disease activity, disease course and serum levels of IFN-α was observed. Furthermore, it was demonstrated that sera from SLE patients, especially with active disease, contained soluble factors that induced the production of IFN-α in PBMC from healthy donors. A decrease of nucleosomal DNA containing circulating IC (IC-DNA) in patients who developed hypocomplementemia with low C1q levels, was also observed. This probably reflects tissue deposition of IC-DNA, a main pathogenic pathway in IC mediated SLE manifestations. Human parvovirus B19 has been suggested as an environmental trigger of SLE. Exposure to this virus, measured as IgG and IgM anti-parvovirus antibodies, was not increased in SLE patients compared to controls. Instead, a significantly low parvovirus B19 IgG seroprevalence was observed in the SLE patients most likely because of impaired antibody production. To identify exogenous and endogenous risk factors of importance in the development of SLE, a case-control study was performed. Using a multivariate model, smoking, a history of hypertension, drug allergy, constitutional skin-type as determined by sun-reactivity, and a family history of SLE were all associated with increased risk for developing SLE, whereas consumption of alcohol was inversely associated with SLE risk.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en autoimmun reumatisk systemsjukdom som drabbar flera av kroppens olika organsystem, såsom rörelseapparat, hud och inre organ. Vidare ses en mångfald störningar i kroppens immunsystem. Sjukdomen drabbar oftast kvinnor. Vad som orsakar SLE är ännu så länge ofullständigt klarlagt, men man vet att yttre faktorer (miljöfaktorer) samverkar med genetiska faktorer (värdfaktorer) för att sjukdomen ska kunna utvecklas.



Denna avhandling baseras på fem delarbeten där jag har undersökt både miljöfaktorers och värdfaktorers betydelse för uppkomst av SLE, samt viktiga förändringar av immunsystemet som återspeglar bakomliggande sjukdomsmekanismer.



Virus har sedan länge misstänkts kunna spela roll för uppkomst av SLE. Retrovirus är ett slags virus som finns dels som infektiösa virus, men också som en del av vår arvsmassa, s.k. humana endogena retrovirus (HERV) som har följt med människan genom evolutionen. De allra flesta HERV är inaktiva, d.v.s. de bildar inga nya virus eller delar av virus. Det finns dock exempel på HERV som kan bilda proteiner, t.ex. delar av virushöljet. Man har spekulerat kring om detta kan spela en roll för uppkomst av sjukdomar där immunsystemet är stört såsom vid SLE. I första delarbetet undersökte jag om SLE patienter hade ökad antikroppsreaktivitet mot HERV genom att använda s.k. syntetiska peptider som är konstruerade så att dessa ska likna små delar av HERV. Det visade sig att SLE patienterna hade antikroppar riktade mot ett begränsat antal HERV-peptider. Detta skulle bl.a. kunna tolkas som att motsvarande HERV är mer aktivt vid SLE, och i så fall utöva effekter som stör immunsystemet.



De olika cellerna som ingår i immunsystemet kommunicerar med varandra bl.a. genom att tillverka s.k. cytokiner, lösliga signalsubstanser. Vid SLE ser man störningar av detta system, och man har bl.a. sett att ett cytokin som kallas interferon-alfa (IFN-α) är förhöjt i blodet. IFN-α har många olika funktioner, men ett av de viktigaste är att motverka virus-infektioner. I delarbete II undersökte jag därför om halten av antikroppar mot HERV samvarierade med halten av IFN-α hos SLE patienter, men så var inte fallet. Jag såg dock att mängden IFN-α var förhöjd hos de flesta SLE-patienterna, och att ju svårare SLE-sjukdom man hade, desto högre var halten av IFN-α i blodet. Vidare fann jag att man vid SLE tycks ha lösliga faktorer i blodet som inducerar tillverkning av IFN-α, eftersom när vi satte till serum från SLE patienter till normala vita blodkroppar så började de vita blodkropparna att tillverka IFN-α. S.k. immunkomplex, som består av antikropp + antigen, är troligen en viktig faktor för denna process.



Många av de viktigaste sjukdomsmanifestationerna vid SLE orsakas av att immunkomplex fastnar på ett okontrollerat sätt i vävnader och därigenom orsakar vävnadsskada. För att detta inte ska ske finns olika regleringsmekanismer, och ett av de viktigaste är komplementsystemet. Vid SLE fungerar inte komplementsystemet som det ska, vilket då får till följd att immunkomplex fastnar i vävnader. Av olika skäl är denna process troligen mest uttalad hos patienter som utvecklar låga halter av komplement proteiner, särskilt komplement proteinet C1q. Immunkomplex kan bestå av olika antigen och olika antikroppar. Det immunkomplex som är farligast vid SLE, d.v.s. lättast orsakar sjukdom, består av material från cellkärnor (nukleosomalt DNA) och antikroppar mot detta (anti-DNA antikroppar). Jag visade i delarbete III att patienter som utvecklade låg halt C1q när de var som sjukast, samtidigt hade låg halt av DNA/anti-DNA immunkomplex i blodet. En trolig tolkning av dessa fynd är att DNA/anti-DNA immunkomplex har fastnat i vävnader där de har gett upphov till vävnadsskador och därigenom sjukdomsmanifestationer, eftersom den skyddande effekten av C1q bortfallit. Humant parvovirus B19 är ytterligare ett virus som har föreslagits kunna bidra till uppkomst av SLE. Hos barn orsakar infektion med detta virus den s.k. femte sjukan, men hos vuxna kvinnor är det inte ovanligt med ledbesvär efter parvovirus B19 infektion. På senare år har flera fall med parvovirus B19 infektion rapporterats där den kliniska bilden har varit förvillande lik den vid SLE. Jag undersökte därför i delarbete IV om parvovirus B19 infektion var vanligare vid SLE jämfört med en kontroll grupp som var matchad till kön och ålder. Hos cirka hälften av SLE patienterna hade jag tillgång till serum som var sparat från när de insjuknade. I dessa serum mätte jag antikroppar mot parvovirus B19 av IgM klass, som man bara ser vid aktuell infektion, men hos vare sig patienter eller kontroll personer kunde vi uppmäta dessa IgM antikroppar. Antikroppar av IgG klass, som tecken på genomgången parvovirus B19 infektion, testades i samtliga blodprov, och här gjorde jag det något överraskande fyndet att SLE-patienterna i mindre utsträckning än kontrollgruppen hade IgG antikroppar mot detta virus. Slutsatsen var att parvovirus B19 inte spelar någon avgörande roll för uppkomst av SLE, men man kan spekulera i om SLE patienter har svårare för att tillverka antikroppar mot detta virus och därigenom har svårare att göra sig av med viruset.



Som nämndes inledningsvis har både miljöfaktorer och värdfaktorer betydelse för uppkomst av SLE. Genom att använda ett frågeformulär undersökte jag olika riskfaktorer, framförallt i miljön. Jag vände mig till alla kvinnor bosatta i f.d. Lund-Orups sjukvårdsdistrikt som insjuknat i SLE de sista 20 åren. Som kontrollgrupp tillfrågades kvinnor boende i samma geografiska område, slumpvis utvalda ur befolkningsregistret, och matchade för ålder. Frågeformuläret innehöll frågor som berörde solljus, rökning, alkoholkonsumtion, sjukdomar i släkten, egna andra sjukdomar förutom SLE, läkemedel, hormonella faktorer, negativa livshändelser, hårfärgning, kontakt med djur och intag av vissa födoämnen. Studien genomfördes som en s.k. fall-kontroll studie. Resultaten visade att rökning var förenat med ökad risk för att drabbas av SLE, medan alkoholkonsumtion däremot var förenat med minskad risk. Att utsätta sig för mycket solljus innebar ingen uppenbart ökad risk för att få SLE, men att ha en särskild hudtyp som innebär att man lätt bränner sig av solen var förenat med ökad risk. Förekomst av SLE i släkten var också en tydlig riskfaktor. Likaså var läkemedelsallergi förenat med ökad risk. Blodtransfusion var ytterligare en möjlig riskfaktor som dock inte var statistiskt helt säkerställd.

• author: Bengtsson, Anders
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Isenberg, David, Bloomsbury Rheumatology Unit, Arthur Stanley House, Middlesex Hospital, London, UK
• organization: Rheumatology
• publishing date: 2002
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Rheumatology and Autoimmunity
• keywords: muscle system, rheumatology locomotion, Skelett, muskelsystem, reumatologi, Skeleton, Risk factors, Human parvovirus B19, Immune complex, Disease activity, Interferon-alpha, SLE, Retrovirus
• pages: 100 pages
• defense location: Reumatologiska klinikens föreläsningssal, Universitetssjukhuset i Lund
• defense date: 2000-12-19 09:00:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/(MERK-1012)1-100(2000)
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: (I) Bengtsson A, Blomberg J, Nived O, Pipkorn R, Toth L, Sturfelt G. Selective antibody reactivity with peptides from human endogenous retroviruses and nonviral poly (amino acids) in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1996; 39(10):1654-1663.(II) Bengtsson A, Sturfelt G, Truedsson L, Blomberg J, Alm G, Vallin H, Rönnblom L. Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies. In press, Lupus.(III) Bengtsson A, Nezlin R, Shoenfeld Y, Sturfelt G. DNA levels in circulating immune complexes decrease at severe SLE flares-correlation with complement component C1q. J Autoimmun 1999; 13(1):111-119.(IV) Bengtsson A, Widell A, Elmstahl S, Sturfelt G. No serological indications that systemic lupus erythematosus is linked with exposure to human parvovirus B19. Ann Rheum Dis 2000; 59(1):64-66.(V) Bengtsson A, Rylander L, Hagmar L, Nived O, Sturfelt G. Risk factors for developing systemic lupus erytheamtosus (SLE) – A case-control study in southern Sweden. Submitted.
• id: a64e6f67-ce31-4d2c-8c9d-6a423f29acc0 (old id 464306)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:40:33
• date last changed: 2018-11-21 21:00:08