Genetic Factors Contributing to Hypertension. With Emphasis on Hypertension in Type 2 Diabetes

Abstract

The causes of hypertension (HT) and type 2 diabetes (T2DM) are mainly unknown, but they arise from interplay between several genetic and environmental factors. The aim of this thesis was to investigate whether polymorphisms in putative candidate genes for HT increase the susceptibility to HT and/or T2DM. The DD genotype of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene I/D polymorphism was associated with HT in a large population-based study from Skara, Sweden, particularly with HT combined with T2DM in lean patients less than 70 years. Further, the D allele increased mortality in male patients with HT and T2DM. Three polymorphisms in the angiotensinogen gene were not found to be associated with HT and/or T2DM. A novel association between hypertension and the Arg389Arg genotype of the Arg389Gly polymorphism in the beta 1 adrenergic receptor (B1AR) gene was shown in a case-control study from southern Sweden. The Arg389Arg genotype conferred higher diastolic blood pressure levels and increased heart rate in genotype discordant sibling pairs from Finland. Finally, the Arg16 and Gln27 alleles of the Arg16Gly and Gln27Glu polymorphisms in the beta 2 adrenergic receptor (B2AR) gene were shown to be associated with hypertension combined with T2DM. The Arg16 allele conferred higher systolic blood pressure levels and higher body mass index in genotype discordant sibling pairs. In conclusion, the ACE gene DD genotype increases the susceptibility to HT and ID and DD genotypes confer an increased risk of mortality. Genetic variants of B1AR and B2AR genes influence blood pressure and increase susceptibility for HT.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Högt blodtryck (hypertoni) och åldersdiabetes (typ 2 diabetes) är två av västvärldens vanligaste folksjukdomar, i Sverige är förekomsten ca 15% respektive 3,5%. Båda tillstånden ger upphov till hjärta-kärlkomplikationer såsom hjärtinfarkt, hjärtsvikt och stroke och orsakar hög sjuklighet och dödlighet i befolkningen. Kombinationen av hypertoni och typ 2 diabetes ökar ytterligare risken för hjärta-kärlkomplikationer. Den långt övervägande delen av hypertoni och typ 2 diabetes beror på flera miljöfaktorer (bland annat livsstilen) och ärftliga faktorer i kombination och kallas därför multifaktoriella eller komplexa sjukdomar. Det finns dock sällsynta hypertoni- och diabetesformer som orsakas av förändringar i ett enda arvsanlag (en gen). Ärftligheten av hypertoni är hög. Har en eller båda föräldrarna hypertoni löper barnen ca 30% respektive 45% risk att utveckla hypertoni jämfört med ca 3% om föräldrarna har normalt blodtryck. Undersökningar av tvillingpar har visat att 40-60% av blodtrycksvariationen är ärftlig. Studier av arvets betydelse för blodtrycks-variationen eller utvecklingen av hypertoni kan göras med hjälp av kända gener som kodar för äggviteämnen som spelar en viktig roll i regleringen av blodtryck och saltbalans. En gen har två alleler som ärvs från vardera föräldern och de två allelerna utgör en genotyp. Frekvensen alleler eller genotyper av en känd gen (kandidatgen för hypertoni) jämförs mellan hypertoniker och friska individer i så kallade associationsstudier. Om en allel eller genotyp förekommer oftare hos hypertonikerna än hos de friska är allelen eller genotypen associerad med hypertoni. Man kan också i familjer undersöka om en allel nedärvs tillsammans med sjukdomen (kopplings eller linkage-studie) eller om syskon med olika genotyper (genotypdiskordanta syskon) också har olika blodtrycksnivåer (systoliskt och diastoliskt blodtryck). De kandidatgener vi studerat är gener som ingår i renin-angiotensin- aldosteron systemet (RAAS) och det sympatiska nervsystemet. RAAS spelar stor roll i den hormonella regleringen av blodtrycket medan det sympatiska nervsystemet kontrollerar blodtrycket vid snabba förändringar såsom vid akut blodförlust eller ändring av kroppsläge. I våra studier kommer patienterna med hypertoni och typ 2 diabetes samt friska kontroller från Skaraborg Hypertension and Diabetes Projekt och från familjer i Skåne (HYTE project). Från Finland (Botnia Study) har genotypdiskordanta syskon studerats. Målsättningen var att undersöka om angiotensin converting enzyme (ACE) och angiotensinogen (AGT) generna i RAAS är associerade med hypertoni och/eller typ två diabetes (Arbete I). Den sk DD genotypen av I/D variationen (polymorfin) i ACE genen och Thr235Thr genotypen av Met235Thr polymorfin i AGT genen ger ökade nivåer av ACE och AGT hos sina bärare och skulle teoretiskt kunna öka risken för hypertoni. DD genotypen har i de flesta tidigare studier dock inte visat association till hypertoni eller blodtrycksnivåer i motsats till Thr235Thr. Vi kunde visa att ACE genens DD genotyp var associerad till hypertoni i Skara speciellt hos icke överviktiga personer under 70 år med hypertoni kombinerat med typ 2 diabetes. Däremot fann vi att Thr235Thr eller två andra polymorfier i närheten av AGT genen inte var associerade till hypertoni och/eller typ 2 diabetes. I Arbete II visade vi att risken för död var ökad hos män, med DD genotypen (jämfört med II genotypen) och hypertoni i kombination med typ 2 diabetes. I Arbete III beskrivs studier av beta 1 adrenerga receptorn (B1AR) som spelar stor roll för regleringen av hjärtats slagfrekvens och slagkraft, som i sin tur påverkar blodtrycknivån. Betablockerare som blockerar B1AR är ett ofta använt blodtryckssänkande medel. Vi har för första gången kunnat visa att en genotyp, Arg389Arg, i en vanlig polymorfi i B1AR genen, Arg389Gly, var associerad till hypertoni hos svenskar. Hos de finska genotypdiskordanta syskonen hade syskonet med Arg389Arg genotypen högre systoliskt blodtryck och högre hjärtfrekvens än syskonet med Arg389Gly eller Gly389Gly. I Arbete IV beskrivs två vanliga polymorfier, Arg16Gly och Gln27Glu, i beta 2 adrenerga receptorns (B2AR) gen, som påverkar receptorns känslighet efter stimulering och som tidigare visats vara associerade till hypertoni och övervikt. Vi kunde redovisa en svag association mellan hypertoni och Gln27 allelen och Arg16 allelen visade association till hypertoni kombinerad med typ 2 diabetes. Hos de genotypdiskordanta syskonen hade syskonet med en eller två Arg16 alleler högre diastoliskt blodtryck och var tyngre än syskonet med två Gly16 alleler. Sammanfattningsvis har dessa studier visat ACE, B1AR och B2AR genernas betydelse för utvecklingen av hypertoni med och utan typ 2 diabetes. Studier av ärftliga faktorer kan öka förståelsen av de mekanismer som orsakar sjukdomarna och i framtiden leda till effektivare, skräddarsydd behandling med läkemedel och råd angående förebyggande åtgärder till den enskilde individen.

• author: Bengtsson Boström, Kristina
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Fyhrquist, Frej, University of Helsinki, Finland
• organization: Translational Muscle Research (research group)
• publishing date: 2002
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Endocrinology and Diabetes
• keywords: Endokrinologi, sekretion, diabetologi, Endocrinology, secreting systems, diabetology, primary care, genetics, Hypertension, type 2 diabetes
• pages: 136 pages
• defense location: Jubileumsaulan, MFC (Medical Research Centre), Malmö University Hospital
• defense date: 2002-04-12 13:15:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMED/MEEK 02/1018-SE
• ISBN: 91-628-5132-2
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 545d9917-5166-497e-92dc-4dfd8354d895 (old id 464459)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:47:01
• date last changed: 2023-04-18 18:36:12